生物樣本庫標準化與CBDTM開創者

高妍 喬占衛

郜恒駿，同濟大學醫學院教授、主任醫師、博士生導師、消化疾病研究所所長。醫學博士，師從著名胃腸病學家上海交通大學醫學院蕭樹東教授。現任生物芯片上海國家工程研究中心主任、上海分子醫學工程技術研究中心主任、中國幽門螺桿菌分子醫學中心主任，全國生物樣本標準化技術委員會主任委員，中國醫藥生物技術協會副會長、生物樣本庫分會主任委員，中國抗癌協會腫瘤樣本整合研究分會主任委員，中國生物樣本庫聯盟理事長。2018談家楨生命科學獎、中國生物樣本庫杰出貢獻獎獲得者。

“患者至上”是醫護人員的服務意識和宗旨。當一家研究機構打出“以患者為中心”的口號，并在創立19年來持續發力“以患者為中心”的新型臨床醫學學科建設新模式時，他們的初心是什么？砥礪前行要推動的又是什么？

這家研究機構，就是生物芯片上海國家工程研究中心（以下簡稱“國家中心”）。其創立19年來，一切工作始終“以患者為中心（C）”，患者需要什么，他們就做什么，信奉并堅持聚焦生物樣本庫（生物銀行B）、學科建設（D）、轉化研究（T）與個性化精準診療（M），即CBDTM發展宗旨與模式。

CBDTM發展宗旨與模式，是中心主任郜恒駿教授倡導，帶領國家中心19年來堅定執行的發展宗旨與理念，已在各大醫院積極倡導、推進并合作實施。目前已構建了國家標準的臨床生物樣本資源中心、分子醫學研究與大數據中心、轉化研究中心與精準醫學中心，搭建了從“樣品”到“產品”應用的快速轉化的完整平臺與通道。

創新創業，為夢想而瘋狂

2001年7月1日下午，剛剛結束上海交通大學醫學院博士畢業典禮的郜恒駿來到了張江：一片農田蛙聲的科創“熱土”。這一天，他放棄了臨床消化科醫生、科主任、學科帶頭人的正常成長路徑，在一間15平的小屋里開始了創新、創業之路，從市內到達張江終點站的地鐵成了他經常能享受到的“專列“。

原因很簡單，他內心的夢想“從診治一個個病人走向診治一批批病人，從消化病規范化診治，走向預測、預防、早篩早診與個性化診療”。當夢想和初心得以啟航，郜恒駿因此而“瘋狂”了。

郜恒駿清楚記得當時的情景：8人籌備小組，在15平的小屋里，用一個月時間，一字字完成了“國家中心”項建書，熬夜到凌晨兩三點是常態，方便面或稀飯加榨菜是標配。

2003年3月，“國家中心”由國家發展改革委員會批準成立，總投資2.9億人民幣，致力于打造我國組學、高通量生物芯片與分子醫學領域的“國家隊“。從那時候起，一切“以患者為中心”的CBDTM發展宗旨與模式及8P臨床轉化醫學開始在業內嶄露頭角。

郜恒駿詳細詮釋，CBDTM發展宗旨與模式就是圍繞“以患者為中心（Center，C）”這一唯一目標，建立標準化、高質量重大疾病與人群隊列生物樣本庫（Biobank，B），在此基礎上，進行高水準學科建設（Discipline Construction，D），即組學等研究產生高質量分子醫學大數據，利用生物信息學結合臨床真實世界數據挖掘并分析大數據，篩選分子診斷標志物與藥物靶點，并開展大樣本驗證，進一步推進臨床轉化研究（Translation Research，T），最終實現個性化精準醫學（precision Medicine，M），即預測預防、早篩早診與個性化診療（圖1）。

在這一模式下，以臨床患者（Patient，P）的需求為出發點開展各項工作。評判其是否成功的標準，不僅包括傳統的“三大指標”——爭取各級政府項目（Project，P），收集患者樣本，建立標準化生物樣本庫;開展臨床研究，撰寫論文（Paper，P）在國際頂尖臨床雜志上發表，形成疑難病工匠級的技術技能與重要的臨床指南或共識，獲得高級別科技成果獎（Prize，P）;更強調后續的轉化與應用——產出具有自主知識產權的專利（Patent，P）與有重大臨床應用價值的產品（Product，P），獲得國家NMPA批準上市，切實解決患者（Patient，P）問題，并產生經濟效益（Profit，P）。

這8個P被郜恒駿總結為“8P臨床轉化醫學”（圖2），其秉持“五床”思維，即患者思維：發現臨床問題、收集臨床樣品、開展臨床研究、找到臨床方法、解決臨床問題;更加注重自主創新即自主知識產權及其產品、注重應用成效，強調社會效益與經濟效益并重，最終目標是實現從“樣品”到“產品”的快速轉化以及從“患者”樣本到應用于“患者”的高效轉化。

如果說“8P臨床轉化醫學”提供的是CBDTM模式的踐行路徑，那么生物樣本庫則是CBDTM宗旨與模式得以實現的關鍵源頭與核心。

厚積薄發，開創我國生物樣本庫標準化

“我們現在所推崇的個性化精準醫學能否成功的關鍵源頭，就是生物樣本。珍貴難得、高質量的臨床隊列樣本貫穿于基礎、臨床研究，大樣本驗證、轉化研究與臨床試驗與應用的全過程，至關重要。”郜恒駿介紹。

近年，我國生物樣本庫建設得到廣泛關注與重視，被列為國家戰略資源、涉及國家安全的重大基礎工程。19年來國家中心已在生物樣本學及學科建設、生物樣本庫標準化建設與共享應用等方面做出了諸多成績。

在國家中心創立的當年12月28日，根據國家發展改革委員會企業化運作國家工程中心的改革試點精神，上海生物芯片旗下聯合艦隊上海芯超生物科技有限公司（以下簡稱芯超生物）應運而生。如今已成長為國家高新技術企業，創立之初即確定：專注重大疾病生物樣本庫標準化建設、學科建設、轉化研究與精準醫療應用，致力于建設高質量的國家標準化生物樣本庫、臨床轉化研究與個性化精準醫療產業基地。

可以說，芯超生物是實施國家中心CBDTM發展宗旨與模式的載體，是8P臨床轉化醫學的具體踐行單位。

19年來，國家中心、芯超生物建成了40萬臨床腫瘤生物樣本庫，國際一流的信息化、大數據管理系統與全自動化、智能化樣本存儲系統;創立了中國醫學科學院上海生物樣本資源研究中心，推進生物樣本學與學科建設;承擔國家科技資源（人類遺傳資源）上海創新中心建設任務，構建了近1000萬例信息的中國重大疾病生物樣本地圖;承擔上海科創中心重大基礎工程項目，總投資1億元打造了我國第一個集約化“生物銀行”——上海張江生物銀行，儲存能力達1000萬份，10余個分行在各省市紛紛建立。

2009年，由國家中心推動創辦的中國醫藥生物技術協會組織生物樣本庫分會（BBCMBA）由國家衛生部、民政部批復成立，被業內視為“里程碑”事件。

在BBCMBA領導下，相關工作有序開展——制定第一個生物樣本庫行業標準于2011年公開發布;牽頭翻譯了國際ISBER生物樣本庫最佳實踐（2012、2018版）并公開發布;牽頭創立生物樣本學與學科建設體系（15個專業學組）并組織制定團體標準如器官移植、腸道微生物、中醫、風濕性疾病、甲狀腺癌等;組織主編《中國生物樣本庫：理論與實踐》《臨床生物樣本庫的探索與實踐》等專著，及第一部中國生物樣本庫年鑒，繪制了百家醫院生物樣本庫地圖;舉辦20期培訓班，培養了3000余名有上崗證生物樣本庫專業技術人員;舉辦11屆中國生物樣本學大會、6屆中國生物樣本庫院長高峰論壇;2018年與國際ISBER生物樣本庫協會主席聯合簽署生物樣本庫第三方室間質評;2019年成功申辦并主辦國際ISBER2019生物樣本庫大會（上海），積極推進國內外交流與合作。

2015年9月11日，在國家中心積極努力下，全國生物樣本標準化技術委員會（SAC/TC559）由國家質檢局、國家標準化管理委員會批復成立，也被稱為“里程碑”事件，國際領先。

SAC/TC559不僅建立了生物樣本國家標準技術體系，并于2019年發布了第一個中國生物樣本國家標準（GB/T37864 2019）;同時已牽頭推進了國家CNAS生物樣本認可準則并頒發，并舉辦了第一、二屆全國內審員培訓班，開創了中國生物樣本庫的標準化與認可時代，為我國生命科學基礎、臨床與轉化研究及生物醫藥產業創新性、高質量發展奠定了堅強基石。

作為國際ISO/TC276/WG2生物樣本庫與生物資源國際標準專家組成員及共同牽頭召集人單位，在生物樣本國際標準ISO 20387《Biotechnology Biobanking General requirements for biobanking》的制定中，為我國爭取了更多的話語權，提升了我國在該領域的國際影響力。

尤為重要的是國務院總理李克強簽署國務院令公布《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》自2019年7月1日起施行。中國生物樣本庫邁進行政許可下、被認可的國家標準化生物樣本庫（National Standardized Biobank with Administrative Approral and Accreditation，NSAAA）的嶄新時代，走在國際前列。

志在轉化，大數據落地方成林

19年來，基于腫瘤組織樣本，國家中心和芯超生物開發了具有自主知識產權的組織芯片、細胞芯片及cDNA組織芯片1000余種，形成組織芯片庫并制定了相關標準。

從簡單病理，到世界一流的數字化病理并實現遠程會診，從簡單IHC，到現在九色熒光與microRNA-ISH等，跨越發展形成了數字化病理與分子病理大數據庫;細胞培養方面也從簡單細胞培養，發展到國際一流原代細胞培養、細胞切割、三D培養、類器官（“活庫”）、細胞功能研究、單細胞測序，形成了系統分子醫學學科建設整體解決方案。

基于自主研發的組織芯片開展的分子病理研究，發表論著刊登在諸多頂尖雜志如Cancer cell，JCO，Clin Cancer Res，Gastroenterology，Gut等，IF達3000余分。

同時，針對十大腫瘤，每種腫瘤開展了 3000～10000例、共計3000多個分子標志物的大樣本驗證，成為轉化研究“原材料”。

此外，與301醫院等共同承擔了十三五中國重大疾病與罕見病生命組學大數據專項，建立了10000例重大疾病樣本信息、臨床資料與組學研究信息的大數據中心。

全國大學、研究院所與醫院利用國家中心平臺，在諸多國際著名雜志發表論著，IF超過20000分，產生了大量高質量專利與研究成果。

時光不負有心人，星光不問趕路人。19年過去，無數的深耕與積累，正迎來薄發時刻。

基于雄厚的生物樣本庫、組織芯片庫與CBDTM模式，國家中心和芯超生物在成果轉化與落地方面也獲得了豐厚成果。短短5年時間，已推出獲得NMPA批準的病毒檢測相關試劑盒4項、抗體快速診斷試劑盒3項，全部獲得國家藥監局醫療器械證。此外，幽門螺桿菌23S rRNA基因突變檢測試劑盒，也已納入國家特別審批創新通道產品目錄。

郜恒駿強調，8P臨床轉化醫學成功實施過程中，基礎、臨床、技術與產業的有機整合極其重要，資本（如天使、孵化基金等）的介入也尤為重要。

芯超生物牽頭承擔的國家十二五科技重大專項，就有非常成功的臨床研究成果轉化案例，如樊嘉院士血漿7個microRNA肝癌早診試劑盒、王紅陽院士用于肝癌預后評估GCP3試劑盒，郜恒駿教授家庭自測篩選異常AFP的愛福陪、結直腸癌早篩試劑盒等。其中，慢性肝病患者家庭自測篩選異常AFP的獲證產品愛福陪已在肝癌臨床及早篩早診中得到廣泛應用，特別在“全國愛肝日”義診中服務患者，且列入了國家十三五肝癌早篩示范區工程重大專項。初步結果顯示，將肝癌早診率從10%提高到了33. 3%，從慢性肝病篩選出AFP異常者，助力肝癌早篩早診。

更值得一提的是，CBDTM模式已在應用過程中實現了拓展。國家中心、芯超生物承擔的中國幽門螺桿菌（Hp）分子醫學中心項目，已經在全國成立了10余個分中心，一切以Hp患者為中心，打造30萬份Hp細菌及耐藥菌株樣本庫，開展了特色Hp專科門診的學科建設，并致力于新的Hp耐藥位點等轉化研究，最終實現Hp個性化診療，即Hp-CBDTM。如今，相關Hp個性化診療流程已經發表在中華消化雜志與中華醫學雜志，為指導我國Hp個性化診療起著重要的推動作用。

CBDTM與8P臨床轉化醫學的融合與整合，極大地促進了新型臨床醫學學科建設的健康與可持續發展。在這次突如其來的抗擊新冠病毒戰爭中，一切“以患者為中心”CBDTM應急創新簡化為CTM（患者中心C—專利產品轉化T—實現精準醫療M）模式與4P（患者P—專利P—產品P—患者P），能量彰顯得淋漓盡致。

年初一，收到檢測試劑盒告急信息后，郜恒駿立即組織成立應急攻關小組，年初二轉化研究部員工全部復工，全身心投入抗疫戰爭。無論是新冠病毒核酸檢測試劑盒，還是IgM/IgG抗體快速檢測試劑盒，芯超生物都是在樣本為基礎的研究與研發之上，利用相關專利技術在短時間內成功開發出的。其中，核酸檢測試劑盒靈敏度達97.56%、特異性100%，緊急生產的3萬多份無償贈送全國114家醫院及疾控中心，雪中送炭，解了抗疫一線的燃眉之急，后被列入國家藥監局應急庫。抗體檢測試劑盒同樣取得了陽性符合率達85%、陰性符合率達98%、總符合率達92%的臨床試驗結果，獲得國家藥監局應急審批的三類醫療器械，可便捷高效地應用于醫院發熱急診分層分流，實現新冠病毒早篩早診、早發現、早隔離、早治療。目前，兩個試劑盒獲得歐盟CE認證，應用到世界抗疫戰爭之中，為全球患者作出更大的貢獻。

以患者為中心，重在服務，更重在落地與轉化，期待國家中心的CBDTM發展模式在郜恒駿的領導下，跟隨夢想的腳步，在未來個性化精準醫療中發揮更大的作用，帶領“中國智慧”“中國制造”“中國品牌”走向全國、影響全球。