D-二聚體聯合纖維蛋白降解產物預測急性主動脈夾層院內死亡風險的研究

潘小高，柴湘平，楊貴芳，賀華平，周陽，彭文

急性主動脈夾層是一種嚴重的大血管病變，約占急性主動脈綜合征的85%～95%，近年來，急性主動脈夾層發病率上升,約為每10 萬人中4～7例，約3%患者發生猝死，院內總死亡率27%以上[1-2]。患者不良預后常見于動脈夾層破裂或嚴重并發癥（包括心包填塞、心肌或腸系膜缺血、腦缺血、急性腎功能不全等）患者[1]。早有研究發現，D-二聚體及纖維蛋白降解產物（FDP）是急性主動脈夾層患者院內死亡獨立危險因素[2-4]，但鮮有聯合兩個指標預測急性主動脈夾層死亡風險的研究。本研究通過回顧性分析急性主動脈夾層患者入院早期D-二聚體和FDP 水平，并探討其對急性主動脈夾層患者發生院內死亡的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集中南大學湘雅二醫院2017年1月至2017年12月383例急性主動脈夾層住院患者的病例資料。所有患者均經血管彩色多普勒超聲、胸部CT 或MRI 排除了肢體血管栓塞、肺栓塞，經病史和體格檢查排除近期發生心肌梗死、腦血管意外、經歷手術等患者。所有急性主動脈夾層患者均通過胸部CT、MRI 或者外科手術予以確診。依據Stanford 分型,主動脈夾層分為A 型和B 型。從出現癥狀到確診在14 天以內被定義為急性主動脈夾層，大于14 天為慢性主動脈夾層[3]。

依據患者院內結局分為生存組（n=317）和死亡組（n=66）。收集兩組患者的一般資料、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、入院收縮壓和舒張壓、治療方式、Stanford A 型主動脈夾層和Stanford B 型主動脈夾層的比例以及生化指標等。

1.2 研究方法

所有患者均在入院24 小時內抽取外周血，采用免疫比濁法檢測D-二聚體和FDP 水平，全自動生化分析儀檢測其余生化指標，由本院檢驗科負責測定。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0 軟件進行數據分析。正態分布計量資料以均數±標準差（） 表示，組間比較采用獨立樣本的t檢驗或t'，檢驗；非正態分布計量資料以中位數（P25，P75）表示，進行Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用單因素及多因素Logistic 探討住院期間死亡的影響因素。繪制ROC 曲線確定D-二聚體和FDP 的敏感度+特異度最大值計算最佳臨界點。采用Delong-Delong 非參數法比較兩預測模型ROC曲線AUC 評價預測價值。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存組與死亡組一般資料比較（表1）

本組383例急性主動脈夾層患者中，男性307例（80.16%），平均年齡（52.72±12.26）歲。院內死亡率為17.23%（66/383)。死亡組患者的D-二聚體、FDP 水平、Stanford A 型主動脈夾層患者比例、非手術治療的患者比例均明顯高于生存組（P均＜0.001），入院舒張壓低于生存組（P＜0.0001）。兩組患者的其他一般資料差異無統計學意義（P均＞0.05），

2.2 急性主動脈夾層患者發生院內死亡的危險因素

進一步將單因素Logistic 回歸分析中入院舒張壓、Stanford 分型、治療方式、D-二聚體水平、FDP 水平代入多因素Logistic 逐步回歸方程，結果顯示（表2）：手術治療（OR=0.02，95%CI：0.01～0.06，P＜0.01）和B 型夾層病變（OR=0.02，95%CI：0.01～0.07，P＜0.01）是AAD患者院內死亡的保護因素，D-二聚體水平（OR=1.04，95%CI：1.00～1.08，P＜0.05）和FDP 水平（OR=1.01，95%CI：1.00～1.01，P＜0.05）是患者死亡的獨立危險因素。

表1 死亡組和生存組患者的一般資料比較[例（%）]

表2 急性主動脈夾層患者院內死亡危險因素Logistic 多因素分析

2.3 D-二聚體聯合FDP 預測患者院內死亡的預測價值

應用ROC 曲線分析D-二聚體聯合FDP 對患者院內死亡的預測價值（圖1），應用Logistic回歸模型轉化，形成D-二聚體聯合FDP 的預測概率（D-二聚體+FDP）。ROC 曲線分析結果：當D-二聚體為4.45 μg/ml 的最佳界值時，AUC為0.748，敏感度、特異度分別為71.21% 和67.19%。當D-二聚體聯合FDP 時，AUC 為0.776，采用Delong-Delong 非參數法比較兩模型預測價值（表3），提示D-二聚體聯合FDP 對患者死亡的預測價值優于單獨應用D-二聚體的預測價值（P＜0.05）。

圖1 D-二聚體及D-二聚體聯合FDP 預測急性主動脈夾層患者院內死亡的ROC 曲線

表3 兩模型ROC 曲線分析的比較

3 討論

Stanford A 型急性主動脈夾層院內死亡率較高，可能與這類患者發生心包填塞、臟器灌注不良綜合征等嚴重并發癥相關[2,5]。本研究發現，D-二聚體、FDP、夾層類型、治療方式與急性主動脈夾層患者院內死亡明顯相關，與糖尿病、高血壓、吸煙與院內死亡無關，這與既往研究一致[4-6]。本研究中，死亡患者的D-二聚體與FDP 水平顯著升高，我們進一步應用ROC 曲線分析發現，D-二聚體聯合FDP預測院內死亡的價值優于單獨使用D-二聚體。

D-二聚體與FDP 均為纖溶產物，是凝血和纖溶過程的標志物。急性主動脈夾層患者的D-二聚體與FDP 水平升高可能與主動脈內膜破損撕裂、動脈平滑肌層中組織因子暴露，激活外源性凝血途徑，促使凝血級聯反應，繼而激活纖溶過程有關[7]。Weber 等[8]于2003年首次應用D-二聚體作為急性主動脈夾層的診斷標志物；Hagiwara 等[9]曾研究發現FDP ≥5.6 μg/ml，診斷急性主動脈夾層敏感度為100%；隨后大量研究證實[1,9-10]，急性主動脈夾層早期，D-二聚體與FDP 水平升高，可用于快速診斷。但隨著急性主動脈夾層的進展，血流由破損的內膜進入動脈中層，由于血流壓力的驅動作用，導致內膜及中層撕裂程度加重，后續凝血和纖溶過程愈活躍，因此，D-二聚體和FDP 也可以反映急性主動脈夾層的進展程度。Kitada 等[3]發現FDP ≥20 μg/ml 是Stanford B 型急性主動脈夾層患者1年不良預后的獨立危險因素。Itagaki 等[11]發現,D-二聚體直接反映患者預后，與手術治療方式、腔內血栓形成、臟器缺血等密切相關；國內有研究發現[12]，D-二聚體預測急性主動脈夾層患者死亡的最佳界值點為5.67 μg/ml。另一項研究發現，4.85 μg/ml 為D-二聚體的最佳界值點[13]。本研究發現，D-二聚體為4.45 μg/ml 時有較好的敏感度和特異度，ROC 曲線的AUC 為0.748，可能與患者病變比例不同、血管撕裂范圍不同、年齡構成比不同有關。本研究發現，D-二聚體聯合FDP 的AUC 為0.776，預測價值比單獨應用D-二聚體更高，且隨著D-二聚體和FDP值增大，預測院內死亡特異性越大。

先前研究發現，D-二聚體值越低，急性主動脈夾層患者存活可能性越大，D-二聚體陰性者甚至無需手術治療。但Nitta 等[14]最近發現，33%的D-二聚體陰性患者卻因心包填塞行急診手術，死亡風險高，表明單獨使用D-二聚體預測急性主動脈夾層短期預后有誤判風險，尤其是D-二聚體陰性急性主動脈夾層，聯合使用FDP 可以增加敏感度，及時發現高危急性主動脈夾層患者，減少漏診。此外，有研究發現，D-二聚體隨著年齡而增加，盡管進行相應年齡調整后，D-二聚體仍有假陽性可能[15]。D-二聚體與FDP 關系密切，但FDP 不受年齡、性別等影響，因此，D-二聚體聯合FDP 可以減少假陽性存在。由于急性主動脈夾層發病兇險，快速評估病情對急性主動脈夾層治療意義重大，其嚴重程度常與血管撕裂范圍及部位相關，常依賴影像學手段評估，而D-二聚體和FDP 與撕裂范圍成正相關，可快速獲取、簡單方便。

由于本研究是一項單中心觀察研究，樣本量偏小，需要進一步設計多中心、前瞻性、樣本量大的研究加以證實；其次，本研究中急性主動脈夾層患者未區分完全血栓型、部分血栓型及非血栓型，后續研究將對急性主動脈夾層細化分型，進一步探討。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突