科學監管推動藥品全生命周期管理

肇暉

2020年全國“兩會”期間，由人民網·人民健康主辦的2020年全國兩會“健康中國人”系列圓桌論壇在京舉行。其中，在主題為“大國戰略：藥物創新與質量”的圓桌論壇上，多領域專家匯聚一堂，圍繞創新藥自主研發和藥品質量管理體系中全生命周期管理模式探索方面話題進行深入研討。上海藥品審評核查中心（以下簡稱“中心”）副主任李香玉受邀出席論壇，并結合中心在藥品全生命周期管理中開展的科學監管研究和實踐，與各位與會專家進行交流互動，所談觀點和內容深受認同，也引發了行業對藥品監管科學和全生命周期管理的關注。

李香玉介紹，目前國際上藥品監管主要分為兩種模式：一種是傳統的按上市前、上市后區分的分段式監管模式；另一種是從研發、臨床、審批到生產流通使用、監測直至淘汰退市的全鏈條監管模式，也就是全生命周期管理模式。從國外經驗和國內監管實踐來看，相較于分階段監管模式，全生命周期管理模式以品種為主線、涵蓋藥品全生命周期各個環節，在將品種監管與體系監管相互融合、將藥品各個監管條塊有機結合形成完整鏈條方面具有一定的優勢，能夠通過統籌安排、整體把控，實現持續動態管理，是新時代藥品監管模式的一種發展趨勢。

如何讓更加合理的監管模式發揮出更好的監管成效？2019年4月為全面貫徹落實習近平總書記有關藥品安全“四個最嚴”要求，圍繞“創新、質量、效率、體系、能力”主題，推動監管理念制度機制創新，加快推進我國從制藥大國向制藥強國邁進，國家藥品監督管理局決定開展藥品、醫療器械、化妝品監管科學研究，啟動實施中國藥品監管科學行動計劃。

在中國藥品監管科學行動計劃的指引下，中心秉承“從實踐中來，到實踐中去”的研究準則，綜合利用現代科學、技術、方法、標準，圍繞保障藥品安全、促進創新發展兩條主線主動探索，在監管科學的研究和實踐領域取得了豐碩的成果，也為此付出了艱辛的努力。近日，記者有幸采訪了中心化學藥品審評核查部（以下簡稱化藥部）部長張景辰博士，了解了他們鮮為人知的努力和付出。

守底線

中心主要承擔本市藥品有關行政許可事項的技術審評和現場核查，以及本市藥品生產企業、藥品批發企業、藥品零售連鎖總部現場檢查等職責。中心化藥部目前只有9人，卻要負責本市的化學藥品審評及核查等相關任務，包括：負責全市化學藥品研發注冊質量管理，為全市化學藥品研發機構和相關生產企業在藥品注冊申報過程中做好技術指導和服務；配合上海市藥品監督管理局開展全市化學藥品審評核查隊伍藥學方面的業務培訓、技術指導和相關管理工作；開展相關的理論、學術、發展趨勢和監管科學研究；承辦上級單位交辦的有因檢查、專項任務等其他事項。

僅僅這樣描述，可能大家對他們的具體工作職責還缺乏感性認識，在記者的追問下，張景辰博士介紹了幾個數字：“去年和今年是藥品再注冊‘大年，全上海有3 000多個品種要完成再注冊，這對中心和企業都提出了明確的數量和時間節點要求。另外，隨著仿制藥質量與療效一致性評價工作的深入開展，從2018年下半年至今，中心已幫助企業向國家藥監部門申報了160多個品種。2019年是創新藥的豐收年，全國共有14個國產一類創新藥獲批上市，創歷年來新高，其中有5個出自上海，占比超過1/3，這與中心努力為企業的注冊申報做好咨詢服務密不可分。”

盡管人手少、任務重，但為了保證藥品質量、保障人民用藥安全，他們本著為百姓用藥安全把關、為上海醫藥產業健康發展出力的理念，不怕苦、不怕累，任勞任怨，自覺加班加點，長期超負荷工作，認真細致地審查每一份申請表和申報資料，審核每一份技術審評和現場核查報告。以法規和科學為準繩，嚴格按照ISO質量管理體系要求進行審查，嚴把資料審查關。在現場核查過程中，他們嚴格按照核查標準和要點，不放過每一個細節，經常核查到深夜，確保上報的申報資料真實可靠。

2019年底新修訂的《藥品管理法》正式實施，該法及其配套法規文件，對省級藥品監管部門的監管職責提出更高要求。比如，隨著藥品上市許可持有人（MAH）制度的全面實施，對于藥品監管的整體思路也發生了重大轉變，新的監管體系下，國家層面主要負責藥品的上市審批，而產品上市后的日常監管都將由省級監管部門負責。再如，對于企業生產工藝變更的審核，除了重大變更由國家局審核，中等、微小變更都將由省級藥監部門管理。而隨著生產技術的不斷進步，企業的“變更”一直存在，對“變更”的評判也要與時俱進，這將大大增加審批的數量和難度。

“守底線”不僅僅意味著守住藥品質量的底線，同時要守住民生的底線。2020年初，一場突如其來的新冠肺炎疫情擾亂了每個人的生活，給全世界帶來了巨大災難。作為保障公眾健康的藥監人，他們將自己的戰場定位在保障患者有藥可用、確保醫護人員有充足的“彈藥”，不讓他們赤手空拳地與病毒戰斗。

疫情就是命令，防控就是責任，非常時期，審評核查任務刻不容緩。2月11日，中心收到某企業來電，其新冠肺炎診療方案用藥利巴韋林片以及可能有效藥物磷酸氯喹片的藥品再注冊因疫情需要申請加急。中心第一時間安排審評人員提前介入，加強與企業溝通，做到隨到隨審，完成申報資料的同步確認提交，大大縮短了審評時間。短短3天時間，在市藥監局的指導下，兩個品種順利完成所有審評審批流程，保障了患者急需藥品的供應。同時，中心排摸了在辦的抗疫藥品、根據診療方案跟進藥品保障、跟蹤最新臨床有效藥品情況，做到守“土”有責、守“土”盡責，為打贏疫情防控攻堅戰貢獻自己的力量。

促發展

創新一直是上海醫藥產業的突出亮點。約94平方公里的張江科學城里，活躍著眾多全國乃至世界領先的醫藥創新項目。每年全國批準的一類新藥中，每3個就有1個源自上海張江，張江新藥注冊成功率在全國平均水平3倍以上，這是張江園區內科學家和企業家的勞動成果和智慧結晶，也離不開中心員工的辛勤付出。

藥品監管是一把“雙刃劍”，“守底線”是基礎，但如果僵化地強調“監管”，就可能對“創新發展”形成障礙。如何權衡“藥品安全”和“創新發展”之間的關系？這是考驗中心監管智慧的難題。

中心成立于2016年，其成立正是為貫徹落實國務院《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號）和上海市加快建設具有全球影響力的科技創新中心的決策提供服務和保障，也是上海藥監部門主動探索藥品審評審批制度改革的重大舉措。服務創新是中心成立的“初心”，中心成立4年來一直“不忘初心”，以包容審慎的態度、用持續完善的科學監管方法，幫助一個個創新成果在上海快速落地。

2017年5月12日，中心收到和記黃埔醫藥（上海）有限公司呋喹替尼及其膠囊的一類創新藥申報，同時申請MAH試點。化藥部負責具體對接，在申報前即與申請人溝通了申報資料準備和現場核查安排事宜，在收到企業申請后又采取了多組并行的核查方式，確保在最快時間里完成了資料的形式審查及現場核查工作。6月7日受理該申請后，多組人員加班加點，僅用12個工作日即完成了8家研究單位（含3家外省單位）的核查工作。充分體現了中心創新工作方式、支持本市藥物創新研發和注冊申報的快速和高效。

為了幫助企業加快審批，中心主動對全市近10年申報的創新藥品種進行梳理，選擇具有顯著臨床價值的新藥和仿制藥、成長空間大的中小型醫藥企業，加強服務力度和頻次，所指導的品種包括治療阿爾茨海默病新藥“GV-971”、治療糖尿病新藥dorzagliatin、本市在研和申報的仿制藥一致性評價品種等，著力推進新藥、好藥早日上市，也多次收到企業發來的感謝信和送來的錦旗。

為了規范藥品研發階段的質量管理，中心牽頭組織上海一流的研發單位和生產企業，起草了《化學藥品藥學研發質量管理通用要求》團體標準，體現相關單位的技術和質量管理優勢，指導行業規范發展，打造上海品牌。

為了規范高危藥品的質量管理，與上海醫藥行業協會合作，共同起草了《窄治療指數藥物質量評價及標準制訂的通用技術要求》團體標準，加強對窄治療指數藥物的全生命周期管理，保證人民用藥安全。

面對單抗產品全球生產技術要求標準的空缺，通過起草《人用重組單克隆抗體制品生產通用技術要求》團體標準，為新型生物制品的生產管理提供指南，為相關藥品生產質量管理規范（GMP）附錄的制訂提供準備。

為了更好地服務本市的藥品研發和生產企業，與上海市生物醫藥科技產業促進中心、復旦大學藥學院、藥物制劑國家研究中心、上海科技大學等積極溝通，促使簽訂戰略合作協議，共同做好本市的藥品創新服務和藥品監管科學研究工作。

為了促進長三角地區的產業協同發展和監管資源共享，中心積極推進上海與浙江、江蘇、安徽之間的合作，負責起草了《長三角一體化發展藥品檢查和服務合作協議》，擬在檢查員互派互認、聯合開展咨詢服務、聯合培訓、聯合起草技術指南等方面加強協作。

強自身

科學監管離不開高素質的人才，“人力資源是第一生產力”這句話用在中心的管理上尤為貼切。中心有國際級和國家級檢查員、勞模、“巾幗文明崗”和“工人先鋒號”。來到中心之前，他們曾是科研機構的研究員、跨國公司的科學家、醫藥企業的“技術權威”、海外求學的學子和專業的“學霸”。但醫藥產品的創新日新月異，企業提出的問題層出不窮，這就需要中心持續不斷地加強學科建設與人才培養、夯實監管科學發展的基礎。

基于對藥品監管科學的思考與探索，中心主動探索通過監管科學學科建設拓展研究維度，提高研究質量。組織放射性藥物、吸入制劑、CAR-T等主題的學術研討活動，參加國內外學術活動，學習先進經驗、傳遞中國聲音；積極參與省局課題申請和研究，總結監管科學的研究成果，形成可供科學監管的研究依據；發表監管科學相關論文專著表達研究觀點，分享研究成果；與高水平科研院所戰略合作，拓展知識資源、共享研究成果。他們積極探索創新監管方式，推動智慧監管，實踐全鏈條監管機制，最終形成藥品全生命周期監管的制度。為推進藥品科學監管、促進上海生物醫藥產業高質量發展共同努力。

封面人物（從左至右）：朱娟、葛淵源、陳超、王曉曦、張景辰、劉朋、陳莉莉、王佳靜