基于因素分析的藥品監管科學研究體系建設探討

張景辰 陳桂良

摘 要 藥品監管的核心是對藥品相關活動的評價及做出相應的決策。藥品監管科學是如何科學規范的進行評價和決策的科學。近年來藥品監管科學逐漸發展且越來越受到各國藥品監管機構的重視。以FDA、EMA為代表的先進國家藥品監管機構均在進行藥品監管科學研究，并用于指導實踐工作。在生物醫藥行業不斷全球化高速發展的形式下，如何通過構建監管科學研究體系來推動監管決策的科學性是急需要解決的問題。為了應對國際化監管的需求和新方法新技術的挑戰，本文從研究的主體、研究的實施路徑、研究的內容、基礎學科建設等幾個因素，分析探討我國監管科學體系建設可能開展的工作，為我國藥品監管科學的發展提供參考。

關鍵詞 藥品 監管科學 研究體系

中圖分類號：R95 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）13-0006-04

Discussion of factors analysis-based scientific research system for regulatory science

ZHANG Jingchen*， CHEN Guiliang

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT The core of drug regulation is to evaluate drug-related activities and make corresponding decisions. The science of drug regulation is how to scientifically and standardly conduct evaluation and decision-making and has been gradually developed and increasedly focused on by drug regulatory agencies of various countries in recent years. The developed national drug regulatory agencies represented by FDA and EMA are conducting regulatory scientific research and their research results will be used to guide practice. How to promote the scientific nature of regulatory decision-making through the construction of regulatory scientific research system in the form of continuous globalization of biopharmaceutical industry is an urgent problem to be solved. In order to meet the needs of international supervision and the challenges of new methods and technologies， this paper analyzes and discusses the possible work in the construction of regulatory science system in China from the aspects of the main body of research， the way of research implementation， the content of research and the construction of basic disciplines so as to provide reference for the development of drug regulatory science in China.

KEy WORDS drug； regulatory science； research system

近年來，創新驅動下的生物醫藥行業正處在全球化高速發展時期，相關的新理念、新技術、新手段迅猛發展，讓藥品監管始終處于一系列新挑戰之中，激發了藥品監管機構對藥品監管科學的研究熱情。推進監管科學研究，提升監管現代化水平，是2019年全國藥品監管工作會議確定的六項重點工作之一。藥品監管科學研究應緊緊圍繞新時代藥品監管形勢、任務和要求，以監管面臨的現實問題為導向，以科學方法為基礎開展研究，通過研究形成監管決策的科學工具。分析監管科學體系建設的最主要影響因素應包括研究主體、研究內容、研究實施路徑和基礎科學建設等。

1 藥品監管科學的實踐與定義

早在20世紀70年代即已提出“監管科學”的概念，1987年日本國立衛生研究所的研究人員將這一概念應用于衛生健康領域，并在學術刊物上發表了相關論文，對“regulatory science”一詞進行了闡述，討論了相關學科的構建。1991年，FDA為解決在監管工作中遇到的問題，提出“監管科學”這一概念，并在21世紀初將其確定為21世紀重點推動的研究學科，制訂了一系列推進戰略規劃和行動計劃，成為首個使用監管科學的藥品監管機構[1-2]。歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）和日本醫藥品醫療器械監管機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency， PMDA）在近20年也都分別開展了藥品監管科學的研究，并制定了適合監管實際的監管科學計劃[3]。雖然我國2013年即建立了國內第一個監管科學研究中心，但與國外相比，我國監管科學起步稍晚。2019年，我國國家藥品監督管理局也啟動了中國的藥品監管科學行動計劃，推動藥品等相關領域的監管科學研究，藥品監管科學在我國開始快速發展[4-5]。

對于藥品監管科學的定義和內涵，盡管各個監管機構之間略有不同[3-8]，但均反映了藥品監管科學的3個特點：一是藥品監管科學的學科屬性。藥品監管科學不是純理論的政策性研究科學，而是一門實踐性綜合科學，監管科學的研究是從技術評價的角度出發，以決策為目標，涉及自然和社會科學；二是監管科學的研究內容。研究聚焦于解決藥品監管過程中的實際問題。其研究內容主要圍繞評價方法與決策的科學性等，其研究目的是為藥品相關監管政策法規提供科學技術支撐；三是監管科學的創新性。藥品監管科學以新的工具、標準和方法為路徑進行評價和決策的創新性研究。

2 FDA藥品監管科學研究體系的探究

2010年啟動“監管科學計劃”后，FDA的監管科學研究進入了快速發展期。目前FDA已具備了相對完善的監管科學研究體系，并成功將監管科學研究的成果有效轉化應用于實際監管工作，形成了科學研究與監管實踐之間的有效反饋響應機制，值得借鑒學習。

2.1 從研究的主體來看

在FDA的主導下，以FDA下屬幾個評價中心為主體，通過開展多種形式的合作充分借助外部資源，構建了以合同資助等機制為保障，廣泛地監管科學研究平臺。首先FDA 成立了監管科學與創新辦公室，為監管科學研究提供戰略領導、協調、基礎設施和支持。此外FDA還與外部科研機構合作成立了5個監管科學和創新卓越中心（Centers of Excellence in Regulatory Science and Innovation， CERSI），包括馬里蘭大學、加州大學舊金山分校與斯坦福大學合作中心、約翰霍普金斯大學以及耶魯大學梅奧診所等。通過這些中心，FDA可以以研究機構的運行機制與學術機構更緊密的開展合作，以促進監管科學發展[3，7-8]。

2.2 從研究的實施路徑來看

FDA采用頂端設計，通過設立長期戰略規劃和每年更新具體研究項目相互結合來有效的調整藥品監管科學研究的方向，使之可以和監管實踐密切結合。從2004年FDA出臺“關鍵路徑計劃”開始，后續圍繞監管科學的建設推出一系列的戰略規劃和行動計劃，這為美國推進藥品監管科學指明了方向。在2012年，FDA通過努力成功將監管科學寫入法案，這對美國的藥品監管科學研究具有重要的意義，把監管科學提升到了法規層面。美國的一些學術機構或獨立財團如NIH等也積極參與監管科學的建設。NIH每年都會根據FDA的倡議制定相應的課題計劃，并公開招標，近幾年招標的課題達1 126項之多。高的起點又貼切實際吸引了相關各方廣泛的興趣，也促進了美國監管科學研究的蓬勃發展（表1）。

2.3 從研究的內容來看

FDA從2011年首次明確提出監管科學重點研究方向以來，根據生物醫藥產業發展的情況，會不斷調整重點研究方向。歷年的重點研究方向主要圍繞著開發新的評價方法，會隨著問題較為集中的領域或者藥品種類有所調整[3，5，10-18]。對FDA在2017—2019年發表的120篇監管科學相關論文進行匯總分析，可以看到FDA近年來研究主要側重于安全性評價方面（72篇），集中于評價模型構建及趨勢分析（39篇）和檢測技術的開發（39篇）。通過分析發現，FDA對于上市審評相關的研究較多，對于上市后生產過程的評價系統和持續改進相關的研究較少。另外，FDA對于藥品現場檢查工作相關的研究比較少。

2.4 從基礎學科建設方面來看

科學研究的蓬勃發展離不開基礎學科的支撐。FDA通過發揮大學在基礎學科建設方面的優勢，借助大學的力量推動監管科學的基礎學科建設。FDA設立了專項資金來資助Georgetown大學和Maryland大學進行相關學科建設。另外美國還有約10所大學開設了監管科學專業的本科以上學位教育、研究和培訓，其中南加州大學還可以授予監管科學的博士學位。在不同的大學中，監管科學課程的具體內容設置也有一定的差別，除了根據院校需要設置相關課程外，也會開展各自有特色的研究工作[3，5，10，19]。經過系統學習培訓的學生將成為監管科學的研究人員和藥品監管執行人員。

3 對我國藥品監管科學研究體系構建的思考

進入21世紀20年代，藥品監管面臨很多新的挑戰。既有法律法規修訂和監管體系改革后釋放的創新加速；老齡人口的增加加大藥品消耗；全球一體化下突發事件時藥品供應需要更加快速高效等新的需求帶來的監管挑戰。也有細胞治療、基因診斷、藥械組合、“大數據”和人工智能等新技術、新產品帶來的監管挑戰。藥品監管決策是一個復雜的系統工程，既要科學評估藥品的安全性、有效性、質量可控性，研究制定醫藥產品包容審慎的審評監管規則，又要同時充分考慮到社會因素，促進生物醫藥產業的高質量發展，保障藥品供應。如何做好藥品監管科學的研究，促進更科學的監管決策是我們急需解決的問題。

3.1 在研究的主體方面

藥品監管科學的研究對人員的要求相對較高，需要對藥品監管體系熟悉并有一定的相關工作實踐經驗。我國藥品監管有國家級和省級兩級監管隊伍，特別近年來要求建立職業化、專業化的檢查員隊伍，這都為藥品監管科學的研究儲備了大量的藥品監管人才。近年來國家局及個別省局也都與大學和研究機構一起進行了藥品監管科學研究和實踐，為監管科學的研究打下了良好的基礎。下一步應著力解決研究參與廣泛性的問題，充分發揮各個省局和技術單位在藥品監管科學研究中的主力軍作用。把監管人員的培養與監管科學研究相結合起來，充分調動一線監管人員參與研究的積極性。加強對監管人員全方位的監管和研究能力培養，著力打造專業技術能力突出的復合型監管人才隊伍。

3.2 在研究實施的路徑方面

藥品監管科學涉及到各個層面，相關的研究工作需要與監管實踐密切結合，需要參與各方的高度協調。要做好藥品監管科學研究需要有一個高層級的推動力。2019年國家局啟動了中國的藥品監管科學行動計劃，有了良好的開端，但仍然需要進一步的升華，著力提高藥品監管科學的法規地位。

藥品監管科學研究要解決實際存在的問題，就需要宏觀指導與實踐反饋相結合。我國藥品監管體制與美國FDA監管體制不同，目前我國國家局監管和省級監管的職責有明確的分工，監管實踐面臨的挑戰與問題不同，因此需要從不同的角度提出監管科學的研究方向。

藥品監管科學研究還應充分發揮社會共治的力量，加強監管方與外部的交流協作，建立協同創新研究平臺。通過研究平臺，為監管政策研究者提供協作研究、科學交流和培訓機會。可以引導研究人員充分借鑒國際經驗，結合監管實踐，及時借鑒、轉化和應用國際先進的理念、技術和方法。

3.3 在研究的內容方面

3.3.1 聚焦新興技術應用

加強對創新產品和跨領域產品的評價、審評和監管的科學研究，及時解決新技術、新產品的性能評價和監管問題，提高藥品的研發、審評和生產過程的科學化水平，提高對新產品安全性、有效性的評價能力，保證藥品監管緊跟醫藥科技進步和醫藥產業創新發展步伐。如：推進對CAR-T類細胞治療藥物、納米類藥物、人工智能藥械組合等新興技術研究指南和監管策略的制定。

3.3.2 推進標準體系建設

標準與評價的科學性密切相關，結合中國藥典2020年版的實施，著力推進藥品質量標準的修訂升級。鼓勵各個行業協會、企業建立適應行業高質量發展需求的先進標準。推進“標準化”工作，以標準為抓手，提升評價工作的實踐水平。特別針對窄治療指數藥物等特殊藥物建立上市后的安全性及質量控制評價標準，有效控制藥物的安全風險。

3.3.3 創新監管方式方法

注重大數據、云計算、移動互聯網、人工智能等新興信息技術與藥品監管深度融合，大力推動藥品監管數字化轉型和智慧監管。如：運用統計分析模型等新評價方法，加強對藥品質量相關數據的科學評價；加強近紅外、太赫茲等PAT技術在藥品監督檢查過程中數據采集的使用，建立相關規范等。特別是在人工智能產品、細胞和基因治療產品、藥械組合產品等復雜產品的生產過程借助數字化、自動化的工具和方法形成全鏈條的數字防控體系，積極應對藥品質量安全風險挑戰，進一步壓實企業的藥品質量主體責任。

3.4 在基礎學科建設方面

3.4.1 充分發揮基礎學科建設的引領作用

以基礎學科建設為抓手，吸引資源的投入。努力爭取國家相關基金的政策傾向性，加大對于藥品監管科學基礎建設的投入。積極促進大學與監管機構、社會團體、大型企業等的合作，爭取在基礎學科建設方面設立專項預算經費，用以支持學科的發展。

3.4.2 充分發揮大學和科研院所在基礎學科教育方面的優勢

積極與在監管科學領域有研究基礎的科研院所、高等院校開展合作，推進設立監管科學相關專業，從本科教育開始，合理設置課程內容，制訂完整的培養方案，形成監管科學基礎學科建設和人才培養的體系。

3.4.3 加強基礎學科與監管實踐的結合

基礎學科的建設要充分重視藥品監管科學應用實踐的特性，圍繞藥品監管的實際需要，重視對監管決策能力和技術手段的培養，特別近年來要加強對數據分析能力和數字化、自動化的工具方法的基礎知識培訓，以促進監管基礎學科的實際應用。

4 結語

隨著全球制藥行業的不斷發展，藥品生產日益全球化，更多的新興技術在制藥領域得以應用并實現產業化，藥品監管面臨越來越多的挑戰，需要監管機構通過開展監管科學的研究，建立更有效的監管體系來監控藥品質量，促進行業的良性發展。開展藥品監管科學研究，以科學精神促進監管實踐與理論相結合，以科學理論和科學研究成果指導監管實踐活動。綜合利用現代科學、技術、方法、標準，科學評估藥品的安全性、有效性、質量可控性，研究制定醫藥產品的監管規則，通過藥品監管科學體系的構建，提升監管機構與企業對監管決策的可預見性，指導藥品研發和生產的有序開展，有效解決影響和制約藥品創新、質量、效率的突出性問題，更好的促進生物醫藥產業的高質量發展[20-21]。

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