監管科學在促進生物醫藥產業發展中的作用

陳一飛 李香玉 陳桂良

摘 要 生物醫藥產業的健康發展是保障公眾生命安全，提高民眾生活質量的重要支撐。如何通過生物醫藥產業的健康積極發展，保障人民用藥安全、可及是目前藥品監管科學的思考重點。藥品監管科學的興起與發展，將會通過對科學監管的促進達到完善藥品治理體系、提高藥品治理能力的目的。本文對藥品監管科學的發展背景與國際現狀進行綜述，以期為我國藥品監管科學的學科建設及轉化應用提供借鑒與參考。

關鍵詞 藥品 監管科學 FDA EMA

中圖分類號：R95 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）13-0010-05

The role of drug regulatory science in promoting the development of the bio-pharmaceutical industry

CHEN Yifei*， LI Xiangyu， CHEN Guiliang**

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT The healthy development of the bio-pharmaceutical industry is an important support for ensuring the safety of the publics lives and improving the quality of life of the people. How to ensure the safety and accessibility of drugs to the people is the focus of the current drug regulatory science. The rise and development of drug regulatory science will achieve the goal of improving drug management system and drug management capability by the promotion of scientific supervision. This article reviews the development background and international situation of drug regulatory science so as to provide reference for the discipline construction and transformation application of drug regulatory science in China.

KEy WORDS drug； regulatory science； FDA； EMA

監管科學（regulatory science）是一門建立評估監管產品安全性、有效性、質量及性能的新工具、新標準或新方法的科學[1]，作為新興的學科研究，監管科學已吸引了越來越多的關注與認可，通過對科學監管的促進達到完善治理體系、提高治理能力的目的。在生物醫藥領域，藥品監管政策的目的是保障民眾的用藥安全，使公眾用得上、用的得起新藥、好藥。監管科學也應該圍繞這一目的，研究更加科學、有效、因地制宜的管理手段，通過產業的健康發展，保障民眾的用藥安全可及。

近些年，在美國食品藥品管理局（FDA）倡導下，藥品監管科學已引起各國監管部門的高度重視[1]。FDA通過公布報告、戰略計劃等系列綱領性文件確立監管科學的任務、基本架構和戰略領域，通過與科研機構合作建立多個監管科學和創新卓越中心（Centers of Excellence in Regulatory Science and Innovation， CERSI），通過“監管科學全球峰會”（Global Summit on Regulatory Science， GSRS）促進全球監管科學發展及交流；歐盟發布“監管科學2025規劃：戰略思考”，明確研究內容與目標；我國已啟動中國藥品監管科學行動計劃，加速推進學科建設。本文對國際監管科學發展現狀進綜述，以期引起行業對于藥品監管科學的更多關注，為我國的藥品監管科學建設提供借鑒參考。

1 監管科學的定義和研究內容

一般認為“監管科學”這一術語起源于20世紀六七十年代的美國。在不同的社會發展階段，學者對于監管科學的定義和內容有不同的界定觀點[2-4]。日本學者內山充博士認為監管科學分為兩個方面：一是能夠準確預測和評估科學技術的積極和消極影響，并做出最佳決策的“評價科學”；二是能夠支持政府機構制定政策，推動和倡導公眾和社會關系的“合理限制科學”，法規和指南的制定都屬于監管科學的范疇[3]。 美國Jasanoff教授將監管科學定義為“為監管決策提供服務的科學和技術的知識體系”，認為監管科學是將已有的科學信息結合，通過知識綜合解決監管中的需求，利用“可用的真相”做出決策[3]。

目前FDA對藥品監管科學的定義是研發新工具、新標準和新方法，以評估FDA監管產品的安全性、有效性、質量和性能的科學[5-6]。EMA對監管科學的定義為適用于評估醫藥產品質量、安全性和有效性的一系列科學學科，并在整個藥物生命周期內為監管決策提供信息，包括基本和應用醫學及社會科學，并有助于制定監管標準和工具[7-9]。

上述定義中，都體現了監管科學是通過開發和應用科學方法、工具、路徑等為監管提供科學有效的管理手段。

2 美國FDA的藥品監管科學發展現狀

FDA曾闡述監管科學至關重要的原因：①在基礎科學領域的主要投資和研發并沒有完全轉化為有益于患者的產品；②開發產品的成本和不確定性越來越高，而產品的成功率仍然很低；③開發和評估工具以及方法尚未跟上新興技術的步伐，也沒有采用新興技術；④沒有監管科學，生物技術和醫療產品行業的經濟健康將面臨風險[3]。

2010年2月24日，FDA頒布先進監管科學計劃（Advancing Regulatory Science Initiative， ARS），宣布FDA-NIH合作加速科學研究向醫療產品和治療方法的轉化。ARS是一個基于科學的計劃，建立在已有機構計劃的基礎上，如關鍵路徑計劃（Critical Path Initiative， CPI）的開創性努力。CPI是FDA改變醫療產品的開發、評估和制造方式的國家戰略，啟動于2004年3月，發布“Innovation/Stagnation： Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products”報告[1，10-11]。

2011年FDA發布《促進FDA監管科學：戰略規劃》（Advancing Regulatory Science at FDA：A Strategic Plan）[6]，在FDA監管產品上推行以科學為基礎的監管理念。這一規劃是建立在“公共健康的監管科學”（Advancing Regulatory Science for Public Health）白皮書（2010年10月發布）[12]和FDA戰略優先領域（Strategic Priorities）的基礎上。在規劃中明確了8個科學優先領域（Science Priority Areas）：①為了提高產品安全性的毒理學現代化；②通過采取鼓勵臨床評價和個體化醫療創新的激勵政策，改善產品開發及患者治療結果；③支持藥品生產改進和質量控制新方法；④確保對新技術評價的應對；⑤通過信息科學使用多種數據，提高健康結局水平；⑥實施預防為主的食品安全體系；⑦加快制定醫療對策抵御各種威脅；⑧加強社會和行為科學研究以幫助消費者和專業人員在選擇產品時的知情決策；并為了應對監管新挑戰，于2013年增加“加強全球產品安全網”成為第9項監管科學戰略領域。

2.1 主要架構

FDA監管科學與創新辦公室下屬于首席科學家辦公室[13]，任務是“為FDA科學的卓越和創新提供戰略領導、協調、基礎設施和支持，以提高FDA保護和促進公共健康的能力”。

2.2 監管科學研究項目

為了促進監管科學領域的創新，FDA利用各種合同機制和基金為外部研究提供資金支持，以解決在科學優先領域內的廣泛挑戰[1，14]。2012年開始，FDA通過合同機制-廣泛代理公告（Broad Agency Announcement， BAA）向外界征求提案，以了解和獲得這些領域的最新技術。BAA使FDA能夠在專業知識或能力有限的領域中利用外部知識和基礎設施，征集創新方法和手段開發和評估監管產品。從行業、學術界和其他政府機構那里征集的方案使FDA能夠更好地理解解決監管科學難題的創新科技解決方案[14]。這些監管科學研究項目拓展和豐富了FDA的知識資源。

2.3 與外部機構的合作

FDA通過內部研究基金和與外部機構的合作開展監管科學研究，不斷推動學科發展。目前FDA已與馬里蘭大學、加州大學舊金山分校-斯坦福大學合作中心、約翰霍普金斯大學、耶魯大學-梅奧診所等多個科研機構合作設立CERSI，通過研究、學術交流、培訓組建合作網絡，通過科學交流培訓、開展課題研究、發表論著、人才培養等方式提高FDA對日益復雜產品的評價能力和促進滿足未滿足的公共健康需求的創新能力。

2.4 國際交流

為推進國際監管科學的發展和國際交流合作，FDA在國際范圍內倡導藥品監管科學的發展，自2011年起組織GSRS，并在每屆峰會前組建全球監管科學委員會，已成為全球藥品監管科學的溝通合作平臺。其中，2012年GSRS在中國杭州舉行，主題為“藥物評價和監管領域的新興技術”。

在FDA的監管科學發展歷程中可以看出，其對監管科學也有一個理解的逐漸深入、目標的逐漸清晰、任務的適時調整的發展過程。通過對監管科學的開拓性思考與實踐，FDA在國際藥品監管科學中處于引領地位，搶占了重要的話語權。

3 EMA監管科學計劃

歐盟藥品局（European Medicines Agency， EMA）分析其面臨的諸多監管挑戰：研發和創新藥成本激增，資本從歐洲流出，老齡人口加大藥品消耗，藥物供應鏈更加復雜，一些地區出現藥物短缺，細胞治療、基因診斷、藥械組合、新型臨床試驗設計、真實世界證據以及“大數據”和人工智能帶來的監管挑戰[3]。

EMA積極參與歐洲監管科學的發展，2019年發布“監管科學2025規劃：戰略思考”（EMA Regulatory Science to 2025 strategic reflection），其中列出五個戰略目標：①催化藥物開發領域科學和技術的整合；②通過合作收集證據，提高評估的科學質量；③與醫療體系合作，促進以患者為中心的藥物可及；④解決突出的健康威脅和治療挑戰；⑤通過研究和創新賦能監管科學[7-9]。

由于EMA沒有設置具有研究功能的部門，因此注重與科研院所的合作，通過合作構建并鼓勵建立監管科學研究中心。丹麥哥本哈根大學建立了監管科學哥本哈根中心，設置碩士點、博士生課程，以及專業研討會及交流會[1]。

4 我國藥品監管科學現狀分析

我國藥品監管科學的發展源于2013年原食品藥品監督管理局科技與標準司召開的藥品監管科學研究理想會議，并在同年獲批成立中國藥品監督管理研究會，成為我國首個藥品管理政策理論研究與交流領域的學術研究組織；2016年召開我國的第一次全國藥品監管科學大會[1]。

2019年4月，國家藥品監督管理局發布通知，決定開展藥品、醫療器械、化妝品監管科學研究，啟動實施中國藥品監管科學行動計劃，要立足我國藥品監管工作實際，圍繞藥品審評審批制度改革創新，密切跟蹤國際監管發展前沿，擬通過監管工具、標準、方法等系列創新，經過3～5年的努力，制定一批監管政策、審評技術規范指南、檢查檢驗評價技術、技術標準等，有效解決影響和制約藥品創新、質量、效率的突出性問題，加快實現藥品治理體系和治理能力現代化，明確3項重點任務：①建設3～5家藥品監管科學研究基地；②啟動一批監管科學重點項目；③推出一批藥品審評與監管新制度、新工具、新標準、新方法。首批啟動的行動計劃項目有9項：①細胞和基因治療產品技術評價與監管體系研究；②納米類藥物安全性評價及質量控制研究；③以中醫臨床為導向的中藥安全評價研究；④上市后藥品的安全性監測和評價方法研究；⑤藥械組合產品技術評價研究；⑥人工智能醫療器械安全有效性評價研究；⑦醫療器械新材料監管科學研究；⑧真實世界數據用于醫療器械臨床評價的方法學研究；⑨化妝品安全性評價方法研究[15]。

國家藥品監管部門一方面建立專門的監管科學辦公室支持監管科學探索領域的研究，推動新興技術在健康領域的應用；另一方面，積極與產業界、學術界尋求共同發展，以加強對科學人員的交叉培訓，并開發能更精確地評估新型醫藥技術安全性的監管方法與技術，從而提高藥品監管效率。

目前我國藥品監管部門已越來越重視藥品監管科學的研究建設，通過與高水平科研院所的合作成立了多個監管科學研究機構，包括：2013年，天津濱海食品藥品監管科學研究中心是我國第一個監管科學的研究中心；2015年，原國家食品藥品監督管理總局以北京大學為依托平臺申請成立亞太經合組織監管科學卓越中心；2019年，國家藥品監督管理局與北京中醫藥大學共同成立中藥監管科學研究院；2019年，沈陽藥科大學藥品監管科學研究院成立，成為國家藥品監督管理局藥品監管科學研究基地。

我國的藥品監管科學雖然在起步階段晚于歐美等國，但已建立了基本架構，形成快速發展的勢態。目前已處于“加速度”階段。

5 對我國藥品監管科學發展的建議

通過上文的分析可以看出，美國FDA對藥品監管科學研究的關注點在于安全性評價、療效評價和產品工業化，歐盟EMA在藥品監管科學中聚焦于新興和創新科技領域，均致力于促進創新藥物開發與創新技術審評策略，而對于上市藥品的質量控制監督缺少研究。

在我國《藥品管理法》第三條提出：藥品管理應當以人民健康為中心，堅持風險管理、全程管控、社會共治的原則，建立科學、嚴格的監督管理制度，全面提升藥品質量，保障藥品的安全、有效、可及。

藥品監管科學的研究目標之一是維護人民群眾用藥安全可及，在藥品監管科學行動計劃中提出要解決影響和制約藥品創新、質量、效率的突出性問題，加快實現藥品治理體系和治理能力現代化。藥品監管科學的研究是要通過科學監管，促進產業健康發展，最終實現保障人民群眾用藥安全、促進行業創新進步的根本目的，其中包括兩個主要方面：通過提升藥品質量維護用藥安全有效；通過促進創新提升藥品可及性。

5.1 維護人民群眾用藥安全有效

保障藥品質量，是藥品監管方的首要任務，是監管部門的職責“底線”。在我國目前的監管實際中，監管科學研究應強調對產品質量安全的關注。在保證產品質量方面，監管方與企業應該各守其責：監管方制定政策法規和技術要求；企業以落實法規要求為質量底線并主動持續提升產品質量。

監管部門應該通過對監管科學的研究支持行業秉持科學原則采用現代化質量控制手段，持續提升產品質量：①使用先進評價方法，提高產品質量標準；②通過規范制定，明確研發生產質量控制要求；③對連續制造、過程分析、全生命周期信息化管理等現代化生產制造技術加大制度供給。

5.2 促進創新發展

在科技發展迅猛的當下，一方面，新型產品的出現、新技術的應用對傳統的監管模式帶來復雜的挑戰；另一方面，理論研究向實際產業的快速轉化為民眾享受科學進步帶來的健康質量提高提供了更多的機會。

監管方無法忽視新形勢下的復雜挑戰，而應該通過監管科學研究，積極應對，主動設計探索適合本國實際的管理模式，實現監管能力與科技水平的共同進步：①在具有潛在轉化希望的新技術真正進入產業發展之前即與科學家合作開展監管科學的研究和頂層設計布局；②為科學家研究成果的實際轉化提供平臺服務；結合審評需求形成行業的共識與標準，通過促進藥品開發和試驗中使用的評價方法的發展、為新型生產方式提供規范性參考等途徑，提高審評時的質量信心，避免研發過程中的重復實驗；③開發創新評價策略，用于新技術、新產品的評價，加速審評速度。

5.3 督促企業落實主體責任

應該認識到，藥品質量并不直接來源于監管，卻依賴于科學的監管；監管方只能通過基于風險獲益比的評價控制上市藥品的安全性和有效性，通過法規約束企業按獲批方式生產并開展內部質量控制。持有人和生產方通過合規生產和質量控制成為產品質量的直接創造者。

對于如何落實企業主體責任，歐美的監管科學基本未涉及，卻是我國監管科學需要重視的關鍵研究內容。應該通過開發新的監管工具、研判方法，創新監管手段：①借助統計學工具，在實時智慧監管中監督企業主體責任的落實；②基于數據監測和模型研判，提高風險預警能力，開展具有前瞻性的監管；③開發現場檢查分析工具，提高現場檢查的效率和問題發現能力，促進檢查標準的一致性。

5.4 提高突發事件中的藥品保障能力

在新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019， COVID-19）疫情防控中可以看出，醫藥產品在突發公共衛生事件的處置中具有重要作用[16-17]。這一領域的藥品監管科學的研究，應關注：①研究制定科學的制度，在保障患者用藥安全的基礎上，依法有序地加速潛在特效診斷及治療藥物的臨床應用；②提供風險管理工具，在應急使用尚未獲得完整安全性評價數據的產品時進行風險管理和風險應對；③創新審評工具，利用有限數據對新產品的安全性、有效性進行評價。

5.5 人才培養

藥品監管科學的目的是促進監管的科學，但其實現基礎包括了藥學、生物學、醫學、統計學、管理學等多個基礎學科研究的支撐，因此，對人員專業水平、監管經驗均有較高的要求。為開展能夠真正服務監管的監管科學研究，依賴于高素質的研究人才隊伍，其培養途徑可以包括3個方面：①通過項目支持、職業發展等方式鼓勵職業化審評核查員參與監管科學研究；②與研究機構、業界合作，加大對監管科學研究人員的培訓供給；③與研究機構開展合作，聯合培養從事監管科學的研究人才，促進研究人員在研究機構和監管機構的交流。

6 結語

監管科學本質是隨著社會的發展，新技術和新產品不斷出現，當行政監管方式的局限性與監管對象的專業之間的差距和矛盾不斷擴大時，需要借助自然科學和社會人文科學的綜合手段對監管對象進行科學有效地評估，并為行政決策提供支撐，從而逐漸形成的邊緣交叉性學科[18]。作為近十年發展形成的前沿學科，藥品監管科學受到世界科學界與監管方的重視，具有重要的科學意義和應用價值，是促進科學與應用的重要連接環節，既有科學意義又有應用價值。

本文通過介紹國際藥品監管科學發展和我國的藥品監管科學建設現狀，希望為我國藥品監管科學的發展提供借鑒參考，引起更多科研院校及監管部門對藥品監管科學的重視與思考，共同努力通過科學監管促進我國生物醫藥產業的健康創新發展，爭取更多的國際話語權，最終實現保障人民用藥安全的初心使命。

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