胰島素評價模型與算法設計

嚴波文， 陳真誠， 魏子寧， 楊薛冰

(桂林電子科技大學電子工程與自動化學院，桂林 541004)

糖尿病已經成為一個全球問題，會對各國醫療體系造成較大的壓力，降低生產率，減緩經濟增速，特別是會對貧困的家庭帶來災難性后果[1]。據調查，患糖尿病人口最多的國家是中國，中國也越來越關注糖尿病領域的發展。

糖尿病的發病具有兩個重要因素，一個重要因素是胰島素抵抗(IR)，另一個重要因素是胰島β細胞功能障礙[2]。這兩個重要因素在臨床工作中越來越受到關注。胰島素抵抗會使得血糖升高，引起高血糖，高血糖常常會使得機體糖尿病發病。在胰島素抵抗不是很嚴重的時候，采取適當的手段進行干預，能夠有效地預防糖尿病的進一步發展和進一步惡化。胰島β細胞功能障礙指的是胰島β細胞不能夠分泌足夠的胰島素來完成血糖代謝。胰島素的缺乏是糖尿病的主要病因之一，在胰島素抵抗與胰島β細胞功能減弱的影響下，胰島素無法很好地完成血糖代謝，進而將導致血糖升高。

目前，胰島素抵抗和胰島B細胞功能的評估有多種辦法，其中典型的方法包括高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(hyper insulinemic euglycemic clamp，HEC)和微小模型。1966年，由Anders發明了HEC，1979年，DeFranzo等對該技術進行詳細研究且進一步完善了該技術[3]。人體胰島β細胞性能與胰島素抵抗程度，通過正葡萄糖鉗夾技術和微小模型可以得到準確地反映。在科學研究中，為了正確地反映胰島素抵抗，常將正葡萄糖鉗夾技術作為測量的“金標準”[4]。由于正葡萄糖鉗夾技術在實際使用中，過程繁雜且價格昂貴，在實際醫療測量中，使用得較少。實際醫療中，常常是通過口服葡萄糖測驗(oral glucose test，OGTT)和胰島素釋放試驗來反映胰島β細胞功能。此種方法需要在一段連續時間內多次對血糖和胰島素水平進行測量。這種方法非常簡單且可靠，不僅可以測定糖耐量水平還能同時了解胰島素分泌情況[5]。隨著人們越來越關注糖尿病的發展，用來評估胰島素抵抗和胰島B細胞功能的指數越來越多，其中應用最典型的就是空腹狀態指數(即測量機體的空腹血糖和胰島素)，其中包括穩態模型(homeostasis model assessment，HOMA)和李光偉指數等[6]。因為簡單，相對可靠，這些指數廣泛用于流行病學研究。

人工神經網絡應用了仿生學原理，通過模仿人體大腦內的神經元細胞與其組成的網絡，構建了一種能夠對系統復雜規律進行處理的數學模型。RBF(radial basis function)神經網絡、BP(back propagation)神經網絡都屬于現在普遍使用的人工神經網絡算法，能夠對分類問題和預測問題進行處理。在很多有著復雜非線性和不確定性的問題中，都應用了人工神經網絡，例如市場估計、圖像與語音的識別、醫療診斷等[7]。

通過將人體的血糖值和其他生理參數輸入到BP神經網絡，通過訓練及預測，得到胰島素β細胞功能指數與胰島素抵抗指數預測值和真實值的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

參照世界衛生組織(World Health Organization,WHO)1999年的診斷標準有關于正常糖耐量(normal glucose tolerance,NGT)和2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)，將試驗對象分為 NGT 組和T2DM 組[8]。其中一組為NGT組:空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)小于6.0 mmol·L-1,餐后2 h血糖濃度(2 hours blood glucose, 2hPG)小于7.8 mmol·L-1,糖化血紅蛋白(HbA1c)小于6.5%，共60例。另一組為T2DM組:當FPG≥7.0 mmol·L-1或2hPG≥11.1 mmol·L-1。Hb-A1c>6.5%,共40例。糖尿病患者為2018—2019年在合作的醫院內分泌科中的2型糖尿病患者。

1.2 方法

1.2.1 口服糖耐量試驗(OGTT)

試驗對象應在進行OGTT實驗前一日晚上22:00之后禁食空腹10 h左右于清晨07：00—09：00開始OGTT試驗。分別在空腹、服糖后各個時間點測量相應的參數。注意事項：試驗對象必須在5 min內喝完已經調好的葡萄糖，該葡萄糖一般由在300 mL水中加入75 g無水葡萄糖調制而成。

1.2.2 血糖和胰島素的檢測方法

血糖的檢測常采用葡萄糖氧化酶法。胰島素的檢測常采用酶聯免疫法(enzyme-linked immunosorbent assays, ELISA)。

1.2.3 胰島素抵抗和胰島β細胞功能指數的計算

在進行 OGTT 試驗的時候，測定空腹，空腹胰島素濃度和糖負荷后各時間點的血糖，評價胰島素抵抗和胰島β細胞功能的計算公式如下：

(1)穩態模型評估胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment insulin resistance,HOMA-IR)[9]計算公式如下：

R=G0Ι0/22.5

(1)

式(1)中：R為穩態模型評估胰島素抵抗指數；G0為基礎狀態下(即空腹)的血糖濃度，mmol·L-1；I0為基礎狀態下的胰島素濃度，μU·mL-1。

(2)空腹胰島素敏感指數(insulin sensitivity index，ISI)，又被稱為李光偉指數[10]，公式如下：

I=1/G0I0

(2)

式(2)中：I為空腹胰島素敏感指數。

(3)穩態模型胰島β細胞功能指數(homeostasis model modifiedβ-cell function index, HOMA-HBCI)[8]，公式如下:

H=20I0/(G0-3.5)

(3)

式(3)中：H為穩態模型胰島β細胞功能指數。

(4)胰島β細胞功能指數(modifiedβ-cell function index, MBCI)：與正葡萄糖鉗夾試驗有較好的關聯性，能夠可靠地評估胰島β細胞的功能[11]，公式如下：

M=G0I0/(G2h+PG1h-2G0)

(4)

式(4)中：M為胰島β細胞功能指數；G1h為進行試驗后1 h的血糖濃度；G2h進行試驗2 h的血糖濃度，mmol·L-1。

2 數據分析及模型建立

2.1 數據分析處理

表1 重要生理參數指標

從表1中可以知道T2DM組的HbA1c、FPG、2hPG均高于NGT組。

在本實驗中，有一些不可避免導致樣本數據出現異常和缺失的情況，例如在實際操作中，對OGTT實驗各個采血點的時間沒有把握好，或者是對樣本送檢的不及時，或者是在對某樣本進行檢測的時候，有些血液里的紅細胞會發生破裂，出現溶血的情況。該數據集包含100個樣本，每個樣本9個輸入參數與4個輸出參數。下面是經過對樣本的異常值和缺失值的處理后的樣本數據[12]，如表2所示。

表2 處理后各參數的指標

2.2 模型的搭建

在MATLAB R2018a平臺上進行研究，使用已經采集到的100例樣本的生理參數作為BP神經網絡輸入層的輸入，以胰島素β細胞功能指數與胰島素抵抗指數作為輸出，搭建對胰島素β細胞功能指數與胰島素抵抗指數進行預測的模型。確定三層神經網絡的隱含層中所含有節點數s的經驗公式[12]，公式如下：

s

(5)

s≈log2m

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

根據BP神經網絡的理論，可知該BP網絡只需要設計成三層就可以滿足要求，分別只含有一層輸入層，單層隱含層，一層輸出層[13]。該數據集包含100個樣本，每個樣本9個輸入參數與4個輸出參數。根據上述節點數s的經驗公式，以及不斷地改變激勵函數，進行多次運行測試，得到各個指標參數，如表3所示。

表3 四個評價指標的參數選擇

3 結果分析

3.1 性能評價指標

在該模型評價中，用均方根誤差(root mean square error，RMSE)與相關性來評價該模型[14]的性能，性能指標計算公式如下所示：

(11)

(12)

式中：Y代表目標輸出；Y*代表預測輸出；N代表樣本個數。

3.2 性能結果分析

使用BP神經網絡對胰島素的4個指標進行預測。預測結果如圖1所示。從相關性系數可知，胰島素評價指標的值與真實值有較好的相關性。

圖1 BP神經網絡預測4個胰島素指標與期望值的對比Fig.1 Comparison of BP neural network prediction of 4 insulin indicators and expected values

綜上所述，將健康人和2型糖尿病患者作為研究對象，利用BP神經網絡，樣本生理參數作為輸入，以胰島素β細胞功能指數與胰島素抵抗指數作為輸出搭建的胰島素評價指標的預測模型能夠較好地預測胰島素評價指標。

4 結論

主要選擇了健康人和2型糖尿病患者，研究該兩組試驗對象對葡萄糖的調節能力和血糖-胰島素的作用機制。為了評價胰島素的作用，通過選擇空腹狀態指數和MBCI進行胰島素抵抗評價和胰島β細胞功能評價。以基礎狀態下的血糖、服糖后各個時間點的血糖濃度和其他的參數作為輸入層的輸入，以上述評價指數為胰島素特征參數，利用BP神經網絡，搭建胰島素評價預測模型，通過不斷設置該預測模型的參數，使得該模型能夠得到比較好的預測效果。該預測模型有助于對糖尿病的研究，對在大規模流行病學調查研究中非常有意義。若把該預測模型與無創血糖檢測技術相結合起來，可以減少糖尿病患者的痛苦。