2型糖尿病降糖藥物治療進(jìn)展

馬宇航，彭永德

(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海 200080)

糖尿病是人類(lèi)健康的重要威脅之一。2017年調(diào)查顯示中國(guó)成人(18歲及以上)中有11.2%(世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn))或12.8%(美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn))患有糖尿病[1]。糖尿病是一種慢性疾病，需要長(zhǎng)期使用降糖藥物治療。目前糖尿病的治療目的不限于單純降糖，還要兼顧大血管和(或)微血管等并發(fā)癥的獲益。2型糖尿病(T2DM)患者在糖尿病總?cè)藬?shù)中占90%以上，本文針對(duì)T2DM現(xiàn)有糖尿病藥物及其用靶點(diǎn)、新型降糖藥物的研究現(xiàn)狀進(jìn)行梳理，以期為臨床醫(yī)生對(duì)T2DM的治療提供幫助。

1 糖尿病藥物作用靶點(diǎn)

肌肉葡萄糖攝取減少、肝臟葡萄糖輸出增加、胰島β細(xì)胞的功能缺陷，脂肪細(xì)胞脂解加速、腸促胰素缺乏/抵抗、胰島α細(xì)胞功能異常引起高葡萄糖血癥、腎臟對(duì)葡萄糖重吸收增加和神經(jīng)傳遞功能紊亂導(dǎo)致飽腹感下降均在T2DM患者葡萄糖不耐受的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，為糖尿病發(fā)病機(jī)制八重奏。因此，糖尿病的治療需要聯(lián)合使用多種降糖藥來(lái)糾正多種病理生理缺陷，而不僅僅是降低糖化血紅蛋白(HbA1c)。此外，還應(yīng)盡早開(kāi)始預(yù)防或延緩已經(jīng)在糖尿病前期存在的β細(xì)胞功能障礙，以延緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展。目前現(xiàn)有的糖尿病藥物及作用靶點(diǎn)如下：(1)促胰島素分泌劑：包括磺脲類(lèi)(SUs)和格列奈類(lèi)，主要刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，作用靶點(diǎn)是β細(xì)胞膜上的腺苷三磷酸(ATP)敏感的鉀離子通道(KATP)。(2)雙胍類(lèi)：主要作用機(jī)制是抑制肝糖輸出，改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性、增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用。近年也認(rèn)為二甲雙胍可能通過(guò)激活磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)信號(hào)系統(tǒng)而發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)作用[2]。(3)噻唑烷二酮類(lèi)(TZDs)：主要通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)起作用，可明顯減輕胰島素抵抗，主要刺激外周組織的葡萄糖代謝，降低血糖。近年發(fā)現(xiàn)它還可以改善胰島β細(xì)胞功能。(4)α葡萄糖苷酶抑制劑(AGI)：主要通過(guò)抑制α-葡萄糖苷酶，從而延遲碳水化合物的吸收，降低餐后血糖。(5)胰島素：補(bǔ)充外源性胰島素。根據(jù)作用起效快慢和維持時(shí)間，可分為短(速)效、中效和長(zhǎng)(慢)效。根據(jù)來(lái)源有基因重組人胰島素和動(dòng)物胰島素。目前還有胰島素類(lèi)似物，包括速效及長(zhǎng)效制劑。(6)胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑：人體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是由胃腸道L-細(xì)胞分泌的胰高血糖素原剪切而成，主要活性形式為GLP-1(7-36)酰胺。GLP-1的作用機(jī)制主要是刺激胰島β細(xì)胞葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌，抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，減少肝糖輸出，延緩胃內(nèi)容物排空，抑制食欲及攝食，改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性。生理狀態(tài)下GLP-1在體內(nèi)迅速被DPP-4降解失活，半衰期不足2 min。GLP-1RA可在人體內(nèi)發(fā)揮類(lèi)似GLP-1作用，DPP-4抑制劑可延長(zhǎng)GLP-1的作用時(shí)間。(7)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT-2i)：通過(guò)選擇性的抑制腎臟近曲小管上皮細(xì)胞膜管腔側(cè)的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)，減少葡萄糖重吸收并促進(jìn)尿糖排泄，進(jìn)而降低血糖，同時(shí)可減重和降壓。

2 新型降糖藥物

2.1 基于現(xiàn)有作用靶點(diǎn)的熱點(diǎn)新藥

2.1.1 GLP-1RA 1932年腸促胰素首次被定義為來(lái)自腸道的一種可調(diào)節(jié)進(jìn)食后胰島素分泌的物質(zhì)[2]。19世紀(jì)60年代，Elrick等發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖較靜脈輸注葡萄糖引起的胰島素分泌更多，這種差異被稱(chēng)為“腸促胰素效應(yīng)”[3]。抑胃肽(GIP)是第一種被分離的腸促胰島素，1971年，Brown等[4]從腸黏膜中分離出GIP，隨后和他的同事發(fā)現(xiàn)它具有促胰島素分泌的特性，且依賴(lài)于葡萄糖水平，故建議將抑胃肽改稱(chēng)為葡萄糖依賴(lài)性促胰島素肽(glucose-dependent insulinotropic peptide)，但仍保留縮略語(yǔ)GIP[5]。1985年，發(fā)現(xiàn)了第2種腸促胰素——GLP-1(7-36)。與GIP一樣，其促胰島素分泌能力也呈葡萄糖依賴(lài)性[6]。1986年Nauck等研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者的腸促胰素效應(yīng)較健康對(duì)照組減弱。另外研究還顯示GLP-1促泌作用明顯強(qiáng)于GIP，GLP-1還能延遲胃排空、增加飽食感、從而減輕體重，對(duì)胰高血糖素也有葡萄糖依賴(lài)性抑制作用，GIP則無(wú)以上明顯作用。1992—1994年，研究發(fā)現(xiàn)外源性GIP不降低T2DM的血糖，但外源性GLP-1反之[3]。2002年發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)被認(rèn)為無(wú)活性的GLP-1(9-36)的代謝產(chǎn)物，具有一定的生物活性[3]。2005年，研究證明了GLP-1還存在刺激胰島素分泌外的降糖作用，可增加心肌對(duì)葡萄糖的攝取，改善胰島素抵抗[7]。

GLP-1RA可以改善T2DM的6種病理生理機(jī)制從而發(fā)揮強(qiáng)效降糖的作用：改善胰島素分泌缺陷、肝糖輸出增加、腸促胰島素功能受損、胰高糖素分泌增加、肌肉組織葡萄糖攝取減少以及神經(jīng)傳導(dǎo)功能紊亂[8]。其中最主要的降糖機(jī)制是：直接作用于胰腺促進(jìn)胰島素釋放，抑制胰高糖素的分泌；抑制胃蠕動(dòng)，延緩胃排空；通過(guò)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用來(lái)抑制食欲[9]。GLP-1促進(jìn)胰島素分泌的作用依賴(lài)于較高葡萄糖水平，在正常和較低葡萄糖水平下，GLP-1促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的作用很弱。因此，升高GLP-1水平的藥物，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小。主要的機(jī)制為：GLP-1RA與胰島β細(xì)胞膜上GLP-1受體結(jié)合，刺激Gα亞基，激活第二信使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，增加ATP/二磷酸腺苷(ADP)比例，進(jìn)而關(guān)閉ATP敏感K通道，阻止K外流，導(dǎo)致膜去極化，激活鈣通道開(kāi)放，促進(jìn)胰島素分泌。而cAMP調(diào)節(jié)β細(xì)胞內(nèi)ATP/ADP比例，依賴(lài)于細(xì)胞內(nèi)葡萄糖分解代謝，限速酶為葡萄糖激酶。當(dāng)血漿葡萄糖>4 mmol/L，才能激活限速酶，增加細(xì)胞內(nèi)ATP/ADP比例，促進(jìn)胰島素分泌，達(dá)到血糖濃度依賴(lài)的胰島素分泌作用[10]。

GLP-1RA按照來(lái)源分為蜥源性和人源性?xún)深?lèi)。目前已上市的GLP-1RA有以下幾種，表1中匯總了各種制劑的常用劑量、給藥頻率、分子源性、與人GLP-1同源性、抗體產(chǎn)生比例、是否混勻以及是否自動(dòng)注射裝置。人源性GLP-1RA免疫原性更低，產(chǎn)生抗體的比例更少，不容易出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)降糖療效的影響也更小。度拉糖肽是目前已在中國(guó)上市的唯一一個(gè)人源性GLP-1RA周制劑。與其他周制劑相比，度拉糖肽自動(dòng)注射裝置，隱形針頭設(shè)計(jì)，可減少患者注射恐懼和疼痛。除了注射制劑，目前還研發(fā)出了GLP-1RA口服制劑，如口服的司美格魯肽(semaglutide)[11]。口服司美格魯肽可顯著降低HbA1c與體重，單藥治療時(shí)與安慰劑組相比，基線HbA1c為8.0%時(shí)，14 mg口服司美格魯肽可降低HbA1c 1.5%，降低體重4.1 kg[12]。安全性方面與皮下注射制劑的相當(dāng)，胃腸道不良反應(yīng)最常見(jiàn)，包括：惡心、腹痛、腹瀉、食欲減退、嘔吐和便秘等[13]。

表1 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動(dòng)劑的比較

2008年FDA要求研究申辦方需要證明新的降糖治療藥物不會(huì)導(dǎo)致不可接受的心血管(CV)風(fēng)險(xiǎn)的增加，因此各種制劑的GLP-1RA也進(jìn)行系列的心血管結(jié)局研究(CVOT)，見(jiàn)表2[14-20]。其中，度拉糖肽是唯一一項(xiàng)使用優(yōu)效設(shè)計(jì)、且優(yōu)效達(dá)成的研究，其他均是非劣效，或者非劣效達(dá)成后轉(zhuǎn)優(yōu)效的研究。

表2 已完成的胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑在2型糖尿病患者中的心血管結(jié)局研究結(jié)果比較

非劣效達(dá)成后優(yōu)效達(dá)成的有利拉魯肽的LEADER研究和阿必魯肽的HARMONY研究。所以目前已被證實(shí)具有CV獲益的GLP-1RA有度拉糖肽、利拉魯肽、阿必魯肽和司美格魯肽。對(duì)于糖尿病患者，后三者具有心血管疾病二級(jí)預(yù)防作用，度拉糖肽同時(shí)具有一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的作用。GLP-1RA對(duì)腎臟結(jié)局的研究，目前大多數(shù)為探索性研究，未有明確的腎臟獲益結(jié)論。

2.1.2 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(SGLT-2i) SGLT-2 抑制劑源于根皮苷，這是果樹(shù)根皮自然產(chǎn)生的一種葡萄糖苷[21]。腎臟在調(diào)節(jié)人體葡萄糖中起重要作用，它重新吸收99%的血漿葡萄糖，這些葡萄糖通過(guò)腎小球小管過(guò)濾。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)是一類(lèi)在小腸黏膜和腎臟近曲小管中發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運(yùn)基因家族，腎臟重吸收葡萄糖主要由SGLT介導(dǎo)，SGLT-1和SGLT-2最為重要，SGLT-2主要存在于近端腎小管的S1段，負(fù)責(zé)腎臟中90%的葡萄糖重吸收，其余10%葡萄糖則由分布于腎臟近曲小管S3段的SGLT-1完成。SGLT-2抑制劑的作用機(jī)制是通過(guò)糖苷配基與葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合SGLT-2蛋白，減少腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖和鈉的重吸收，降低腎糖閾，增加尿糖、尿鈉和水分的排出以降低血糖和容量負(fù)荷，其降糖機(jī)制不依賴(lài)于胰島素[22]。

目前已上市的SGLT-2i主要有恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈。SGLT-2抑制劑可降低HbA1c 0.5%～1.0%，療效與二甲雙胍相當(dāng)，優(yōu)于西格列汀、磺脲類(lèi)藥物[23-25]。CVOT顯示，三種SGLT-2i均顯示CV安全性，而恩格列凈和卡格列凈被證實(shí)具有CV獲益[26-27]。三種SGLT-2i的比較見(jiàn)表3。三種SGLT-2i的副作用及低血糖風(fēng)險(xiǎn)：與安慰劑或二甲雙胍相比，三種SGLT-2i均不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。SGLT-2i目前明確的不良反應(yīng)是泌尿生殖系統(tǒng)感染。FDA曾針對(duì)部分SGLT-2i發(fā)出過(guò)骨折及下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)、酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)方面的安全性警告，但與藥物使用有無(wú)因果關(guān)系或僅為某個(gè)藥物獨(dú)有尚不清楚。

表3 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑比較

2.1.3 新型胰島素 超速效賴(lài)脯胰島素(URLi)是一種新型的賴(lài)脯胰島素制劑，Ⅰ期的藥代動(dòng)力學(xué)以及藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)研究顯示，相較于賴(lài)脯胰島素，皮下注射URLi顯示出起效時(shí)間更短，作用的持續(xù)時(shí)間更短[28]。在T2DM患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，在基礎(chǔ)餐時(shí)方案中，URLi在改善HbA1c方面非劣于賴(lài)脯胰島素，兩組均能達(dá)到良好的血糖控制，URLi在降低餐后血糖方面明顯優(yōu)于賴(lài)脯胰島素。嚴(yán)重或記錄低血糖在兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]。

德谷/門(mén)冬胰島素(IDegAsp)是由新一代超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素德谷胰島素聯(lián)合速效餐時(shí)胰島素類(lèi)似物門(mén)冬胰島素組成的首個(gè)完全可溶的胰島素類(lèi)似物復(fù)方制劑。IDegAsp中含有 70% IDeg和30% IAsp，在一定濃度的鋅和苯酚溶劑中，IDeg可與IAsp分別以穩(wěn)定的可溶形式存在(IDeg為雙六聚體，IAsp為六聚體)。IDeg在注射部位形成可溶性多六聚體，其單體從其中緩慢且連續(xù)地解離，達(dá)到超過(guò)24 h作用，IAsp六聚體迅速分解成易于被循環(huán)吸收的單體，發(fā)揮餐時(shí)補(bǔ)充胰島素的作用。兩種組分以獨(dú)立的、穩(wěn)定的可溶形式存在，并且不改變各組分的藥理學(xué)性質(zhì)，同時(shí)控制空腹及餐后血糖，能夠更好地模擬生理性胰島素分泌模式。IDegAsp治療方案可明顯減少低血糖，尤其是夜間低血糖發(fā)生[30]。IDegAsp可隨主餐每日1次或每日2次給藥。

口服胰島素(ORMD-0801)：在研藥物ORMD-0801胰島素膠囊可以抵御胃酸溶解，并通過(guò)膠囊內(nèi)的蛋白酶抑制劑與吸收輔助劑增加小腸吸收胰島素的效率。Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入188例T2DM，采用動(dòng)

態(tài)血糖監(jiān)測(cè)評(píng)估口服與安慰劑組療效，結(jié)果顯示在主要終點(diǎn)夜間血糖平均變化和次要終點(diǎn)24 h平均血糖變化和空腹、白天血糖平均變化出現(xiàn)顯著差異。2019年3月，口服胰島素膠囊獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，即將展開(kāi)中國(guó)地區(qū)臨床試驗(yàn)[31]。

2.2 基于新作用靶點(diǎn)的熱點(diǎn)新藥

2.2.1 葡萄糖激酶激動(dòng)劑(GKA) 葡萄糖激酶(GK)是體內(nèi)葡萄糖代謝的限速酶，能夠感應(yīng)葡萄糖濃度變化，將葡萄糖磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸，通過(guò)其在肝臟、小腸和胰腺的作用促進(jìn)調(diào)節(jié)血糖存儲(chǔ)和代謝的激素分泌，在維持人體血糖穩(wěn)態(tài)平衡的過(guò)程中發(fā)揮著核心的“傳感器”作用，將血糖水平控制在4～6 mmol/L 的狹窄范圍，從而控制血糖并實(shí)現(xiàn)葡萄糖的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。促進(jìn)GK的激活在調(diào)節(jié)胰腺胰島素分泌和肝臟葡萄糖攝取及糖異生等方面發(fā)揮著重要作用。Dorzagliatin是一種新型雙向調(diào)節(jié)的葡萄糖激酶激動(dòng)劑(GKA)[32]。2期臨床研究顯示，與安慰劑組相比，Dorzagliatin 50mg(2次/d)或75mg(2次/d)顯著降低T2DM患者的糖化血紅蛋白，未報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng)或低血糖事件[33]。

2.2.2 GIP/GLP-1雙重受體激動(dòng)劑 之前已提到，GLP-1RA可以改善T2DM的6種病理生理機(jī)制從而發(fā)揮強(qiáng)效降糖的作用。這些藥物與惡心、嘔吐和腹瀉等副作用相關(guān)，目前也有研究努力通過(guò)增加藥物的劑量提高療效，并限制藥物的副作用。據(jù)報(bào)道，緩慢增加劑量可以限制其副作用，同時(shí)增加GLP-1RAs的療效。但不是所有接受GLP-1RAs治療的患者都能達(dá)到降糖目標(biāo)和(或)體重減輕的目標(biāo)，因此提高GLP-1RAs療效的一種新方法是針對(duì)營(yíng)養(yǎng)和能量代謝相關(guān)的其他途徑的藥理學(xué)策略，如GIP。GIP是正常人餐后腸促胰素效應(yīng)的主要原因，具有與GLP-1不同的功能。GIP通過(guò)調(diào)節(jié)葡萄糖攝取、脂解和脂蛋白脂酶，在脂肪組織糖和脂代謝中發(fā)揮重要作用。在大腦，GIP似乎激活了不同于GLP-1的神經(jīng)元，在小鼠側(cè)腦室注射GIP可以抑制食物的攝入，這種方式對(duì)GLP-1是一種補(bǔ)充[34]。另外，GIP受體激活可能具有止吐作用[34]。GLP-1/GIP 雙重受體激動(dòng)劑有可能產(chǎn)生更優(yōu)異的降糖效果。

Tirzepatide(TZP)具有葡萄糖依賴(lài)性促胰島素分泌多肽(GIP)受體和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)雙受體激動(dòng)的作用。Tirzepatide是一個(gè)由39個(gè)氨基酸組成的線性多肽，在第20位賴(lài)氨酸殘基通過(guò)連接子與C20脂肪酸相連。該多肽是基于天然GIP多肽序列基礎(chǔ)上一個(gè)多功能肽，經(jīng)修飾可與GIP和GLP-1受體結(jié)合激活其活性。藥物平均半衰期約5天(116.7 h)，1周1次注射[35]。一項(xiàng)在T2DM患者中進(jìn)行的26周的2期研究，評(píng)估了與安慰劑和度拉糖肽1.5 mg比較，TZP不同給藥方案的有效性及安全性。研究共隨機(jī)318例患者，結(jié)果顯示，TZP 5 mg、10 mg、15 mg劑量組均顯著降低了HbA1c(高達(dá)2.4%)和體重(高達(dá)11.3 kg)，26周時(shí)達(dá)到體重減少≥5%的患者比例分別為50%、77.3%和85.7%，達(dá)到體重減少≥10%的患者比例分別為16.7%、45.5%和54.3%，達(dá)到體重減少≥15%的患者比例分別為6.3%,25.0%和34.3%。所有TZP劑量均具有可接受的耐受性。最常見(jiàn)的不良事件為食欲減退和胃腸道不良事件(惡心、嘔吐和腹瀉)，但均為輕度，且為一過(guò)性，沒(méi)有嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生[36]。

2.2.3 GLP-1/GIP/胰高血糖素三重激動(dòng)劑 HM15211是一種修飾的胰高血糖素類(lèi)似物，目前處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。HM15211可以結(jié)合三種受體，通過(guò)柔性連接肽與人免疫球蛋白 G(IgG)Fc片段結(jié)合，延長(zhǎng)半衰期 (小鼠模型：t1/2=42.7～55 h；大鼠模型：t1/2=82.8～85.7 h)。HM15211 在 非酒精性脂肪肝和血脂異常的動(dòng)物模型中顯示出治療潛力。研究顯示，該化合物比單獨(dú)使用利拉魯肽更大程度地降低了DIO小鼠的體質(zhì)量，并且還改善了脂質(zhì)代謝和肝脂肪變性[37]。1期臨床試驗(yàn)中對(duì)健康的肥胖受試者顯示出良好的耐受性，HM15211 的血漿濃度在 31.20 ～ 68.08 h 達(dá)到其峰值水平，終末半衰期為72.09～142.10 h[38]。

2.2.4 胰高血糖素受體拮抗劑(GRA) GRA通過(guò)通過(guò)阻斷胰高血糖素作用，抑制空腹和餐后血糖，降低HbA1c。目前完成2期臨床研究的有LGD-6972和LY2409021兩種，前者在服用二甲雙胍的166例T2DM中與安慰劑對(duì)比，12周HbA1c自基線的變化顯著降低，最高劑量組達(dá)到1.2%，且安全性和耐受性良好[39]。后者在Ⅱa期和Ⅱb期采用不同劑量組對(duì)比安慰劑，HbA1c最高可降低0.92%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，低血糖發(fā)生率與安慰劑組無(wú)差異，但輕度增加轉(zhuǎn)氨酶水平[40]。

2.2.5 腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)激活劑 Imeglimin屬于名為Glimins的新一類(lèi)口服化學(xué)制劑，以線粒體生物能量學(xué)為靶標(biāo)，是唯一一個(gè)可同時(shí)針對(duì)參與葡萄糖體內(nèi)平衡的所有三大關(guān)鍵器官(肝臟、肌肉、胰腺)發(fā)揮作用的口服降糖藥。該藥可通過(guò)增加胰島素分泌、提高胰島素敏感性、抑制糖異生作用發(fā)揮降血糖作用。這種作用機(jī)制還具有預(yù)防內(nèi)皮功能障礙和舒張功能障礙的潛力，對(duì)糖尿病引起的微血管和大血管病變具有保護(hù)作用。此外，Imeglimin對(duì)β細(xì)胞的存活和功能也具有潛在的保護(hù)作用[41]。TIMES1是一項(xiàng)24周、雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)、單藥研究，共入組了213例日本T2DM患者，評(píng)估了Imeglimin作為單藥療法相對(duì)于安慰劑的療效、安全性和耐受性。治療第24周，與安慰劑組相比，Imeglimin治療組血糖水平顯著降低：安慰劑校正后的空腹血糖相對(duì)基線的平均變化為-19 mg/dL，P<0.0001；安慰劑校正后的HbA1c相對(duì)基線的平均變化為-0.87%，P<0.0001；與安慰劑組相比，Imeglimin治療組達(dá)標(biāo)率(HbA1c<7%)更高(35.8%,7.5%，P<0.0001且需要搶救療法的患者比例為零(0.0%,5.7%)[42]。TIMES 3是一項(xiàng)16周、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，并具有一個(gè)36周開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展期，該研究旨在評(píng)估Imeglimin聯(lián)合胰島素在接受胰島素療法但血糖控制不足的日本T2DM患者中的療效和安全性。試驗(yàn)結(jié)果表明，從基線到第16周，胰島素聯(lián)用Imeglimin組較胰島素聯(lián)用安慰劑組相比，HbA1c水平降低0.6%[42]。目前該藥正在計(jì)劃全球3期臨床試驗(yàn)。

2.2.6 SGLT-1/2抑制劑 Sotagliflozin是SGLT-1和SGLT-2的雙效抑制劑。其中，SGLT-1主要負(fù)責(zé)胃腸道中葡萄糖的吸收，SGLT-2主要負(fù)責(zé)能腎臟的葡萄糖重吸收。抑制這兩種蛋白的功能可以讓更多葡萄糖從尿液中排出，且降低食物中葡萄糖的吸收，從而控制糖尿病患者血糖水平。該藥曾于2019年3月被FDA拒絕，原因是與單用胰島素相比，Sotagliflozin聯(lián)用胰島素治療時(shí)的糖尿病酮癥酸中毒(DKA)風(fēng)險(xiǎn)增加。但于2019年4月底歐盟批準(zhǔn)其作為胰島素的輔助藥物，用于體重指數(shù)≥27 kg/m2且接受最佳胰島素療法仍無(wú)法達(dá)到足夠血糖控制的T1DM患者[43]。目前Sotagliflozin用于T2DM治療共有11項(xiàng)在研3期臨床研究，其中包括伴腎功能損害的T2DM患者中開(kāi)展的兩項(xiàng)研究，以及兩項(xiàng)大型CVOT[44]。

3 小結(jié)與展望

糖尿病是一種由基因和環(huán)境等多種因素引起的代謝性疾病，患病率高。目前降糖藥種類(lèi)繁多，作用機(jī)制各異，決定了其不同的臨床特點(diǎn)和不良反應(yīng)。理想的新型降糖藥物應(yīng)該能夠糾正更多的糖尿病病理生理機(jī)制，有更好的療效和安全性，且應(yīng)用更簡(jiǎn)單便捷，有利于提高患者的依從性。由此可為患者提供更科學(xué)、個(gè)體化的降血糖方案。鑒于近年來(lái)大量CVOT證據(jù)的補(bǔ)充，GLP-1RA和SGLT-2抑制劑在糖尿病臨床指南和臨床實(shí)踐中的地位不斷提高。基于眾多在研的糖尿病藥物以及臨床證據(jù)的不斷涌現(xiàn)，可預(yù)見(jiàn)未來(lái)降糖方案會(huì)有較大變化。