基于數據挖掘探討骨關節炎患者同型半胱氨酸異常與免疫炎癥代謝的相關性

鮑丙溪，劉健，忻凌，龍琰，孫廣翰，張穎

(安徽中醫藥大學第一附屬醫院，合肥 230038)

骨關節炎(OA)是一種以關節軟骨損害為主，并累及整個關節組織的最常見的關節疾病，最終發生關節軟骨退變、纖維化、斷裂、潰瘍及整個關節面的損害；表現為關節疼痛、僵硬、肥大及活動受限。本病好發于老年人，又稱骨關節病、退行性關節炎及肥大性關節炎[1-2]。有研究發現，OA患者易伴隨其他疾病發生[3-4]，其中以心血管及呼吸系統疾病為主。同型半胱氨酸(Hcy)是心血管疾病發生的獨立因素，本文通過對1 430例骨關節炎患者Hcy異常與實驗室指標之間相關性、危險因素及關聯性的研究，為判斷Hcy對OA患者預后影響提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6月至2018年12月安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕免疫科住院骨關節炎合并Hcy異常的患者資料1 430份。

1.2 診斷標準 OA診斷標準：西醫診斷按照2003年中華醫學會骨科學分會骨關節炎診斷及治療指南[4]；中醫診斷按照國家中醫藥管理局《中醫病證診斷療標準》[5]；Hcy正常值參考范圍0～15 μmol/L。

1.3 數據挖掘 Hcy異常值設為T，正常值設為F。其他實驗室指標：免疫、炎癥及代謝指標為正常值或降低取值為F，異常取值為T。關聯規則分析：采用SPSS Clementine 11.1中的Aprior模塊分析指標間的關聯規則，設定最小支持度為10%，最小置信度為30%。

2 結果

2.1 患者一般情況 共納入骨關節炎合并Hcy異常患者1 430例，其中男315例(22.02%)，女1 115例(77.98%)；年齡范圍43～91歲，年齡57(49,67)歲；住院時間12.024(8.251,17.222)d。

2.2 骨關節炎患者Hcy變化情況 1 430例患者中，Hcy異常的患者有281例(19.65%)，正常的有1 149例(80.35%)。

2.3 骨關節炎患者Hcy與實驗室指標相關性分析 Hcy與TC呈負相關；Hcy與α1-AGP、hs-CRP、Cr以及BUN呈正相關。見表1。

表1 骨關節炎患者Hcy與實驗室指標相關性分析

2.4 骨關節炎患者Hcy與實驗室指標logistics回歸分析 將Hcy設為因變量(D)，其余實驗室指標設為協變量(C)，包括HDL-C，LDL-C，TC，TG,α1-AGP，lgA，lgG，lgM，補體C3，補體C4，ESR，hs-CRP，ALT，AST，Cr，BUN。指標正常范圍設為0，異常范圍設為1，所有因素同時引入二元logistic回歸模型。二元logistic回歸分析表明，α1-AGP、Cr、BUN均為Hcy的危險因素，以上OR值均>1。見表2。

表2 骨關節炎患者Hcy與實驗室指標logistics回歸分析

2.5 骨關節炎患者Hcy與實驗室指標關聯規則分析 設定前項為Hcy，后項為免疫、炎癥、代謝指標(HDL-C，LDL-C，TC，TG,α1-AGP，lgA，lgG，lgM，補體C3，補體C4，ESR，hs-CRP，ALT，AST，Cr，BUN)，設定最小支持度為10%，最小置信度為30%。經Aprior模塊分析，Hcy值的上升與Cr和ESR的上升有關、與HDL-C的下降有關，以上關聯規則提升度均>1。見表3。

表3 骨關節炎患者Hcy與實驗室指標關聯規則分析

3 討論

OA的發病是一種累及整個關節結構的疾病過程，包括軟骨、滑膜、軟骨下骨、韌帶以及關節周圍肌肉[5]。由多種致病因素包括全身(如遺傳背景)和局部(如生物力學和生物化學因素所介導的)共同作用下，逐漸形成的具有典型形態學改變和臨床特征的一組疾病狀態。OA的發病機制目前仍不清楚[6]。臨床上主要癥狀包括慢性疼痛，關節不穩，僵硬，關節畸形和影像學關節間隙變窄。隨著社會的發展，人們的生活方式以及工作形式都有了很大的變化，發病的群體向青壯年轉變，同時發病率也在增高。

動物實驗研究檢測到膝骨關節炎患者膝關節腔內存在高濃度的IL-6，在正常細胞中未檢測出IL-6，在培養的骨關節軟骨組織和骨性關節炎患者的軟骨細胞中發現IL-6的mRNA表達[7]。研究認為，膝骨關節炎為一種全身性疾病、全關節疾病，其異質性很強。關節局部免疫性炎性反應是骨關節炎發生發展的主要機制，滑膜細胞和炎性細胞分泌的炎性細胞因子，如 IL-18、IL-1β、IL-6 等參與了膝骨關節炎的病理損傷過程[8]。因此，IL-6在軟骨退變和骨關節炎癥中起作用。hs-CRP是機體非特異性炎性反應的一個敏感標志物，在骨關節炎的發病及預后中它也是一個重要指標。研究表明，IL-6、TNF-α和hs-CRP在早期膝骨關節炎患者的血清中顯著升高。早期骨關節炎患者的血清MMP-3與IL-6、TNF-α和hs-CRP有著密切的關系，呈現顯著的正相關關系，同時受IL-6、TNF-α等多種細胞因子的調節和引導[9]。有研究表明[10]，Hcy誘導SIRT1的下調導致軟骨細胞發生了許多可能造成OA的有害變化，包括線粒體功能障礙、細胞凋亡、COX-2、IL-8等表達的增加。

二元logistic回歸分析的使用范圍較廣，回歸分析能夠分析出導致疾病發生的主要危險因素，另外根據危險因素分析出疾病的發生概率。通常來看，回歸分析主要用于：①尋找危險因素，對于疾病的預防與治療具有重要的指導意義；②預測某種疾病或情況出現的概率，可用于風險評估或建立風險評分。本文分析結果提示，α1-AGP、Cr、BUN為Hcy的危險因素，與Hcy的變化呈正比，有大量研究表明，Hcy為心血管疾病的獨立危險因素[11]，α1-AGP、Cr、BUN的變化對Hcy有直接的影響。

關聯規則是數據庫中2個或2個以上取值之間存在的規律，反映了數據集各元素之間的有趣聯系[12]，其中最小支持度和置信度由操作者設定，如果項集 X 的支持度大于設定的最小支持度，則稱X為頻繁項集；在得到的關聯規則中所有支持度和置信度都大于最小設定值，則被稱為強關聯規則[13]。找出強關聯規則是通過關聯規則進行挖掘分析的目的。而提升度則是體現了數據之間的關聯性，提升度>1 且越高表明正關聯性越明顯，為強關聯規則；提升度<1且越低表明負相關性越高，為無效的強關聯；提升度=1，表明兩者相互獨立，沒有相關性。通過關聯規則分析，Hcy的上升與Cr和ESR的上升有關、與HDL-C的下降有關。表明Hcy的上升與炎癥和代謝等指標有強關聯。

hs-CRP是肝細胞分泌的一種最常用非特異性炎癥介質，是各種炎性反應的始動因素，主要參與滑膜組織中炎性反應的病變及軟骨基質的降解作用，加劇關節軟骨的退行性病變，其水平與膝骨性關節炎的病情嚴重程度與活動性呈正相關，可作為膝骨性關節炎患者治療療效隨訪和預后評估的主要指標。RA和OA患者血清hs-CRP水平不同程度升高,并伴有 ESR、IgG、IgA、IgM、C3和C4 水平的不同變化,提示血清hs-CRP水平升高與RA和OA關系密切,血清hsCRP水平的檢測,對評價RA和OA患者病情活動和并發癥的發生上具有臨床應用價值[14]。

綜上所述，OA患者Hcy的變化與炎癥、代謝指標的變化有著密切的聯系，且部分呈強關聯。代謝指標的異常升高可作為Hcy升高的危險因素，參與OA的疾病活動過程。本研究危險因素的發現具有積極意義，不僅作為OA患者Hcy異常的檢測因素，同時對于判斷疾病發展、轉歸也有重要參考意義。