初診斷2型糖尿病患者糖化血紅蛋白水平與胰島α細胞及β細胞功能的相關性

徐將，祝捷，楊光偉，黃斌，許琳琳，孫建然，王煒，陳燕，葉山東

[中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)內分泌科，合肥 230001]

糖化血紅蛋白(HbA1c)與空腹血糖及餐后2 h血糖均有良好的相關性，可反映患者近8周至12周機體的平均血糖水平；《中國2型糖尿病糖尿病防治指南》建議HbA1c≥7.0%患者應積極啟動臨床治療。既往有研究報道血糖或HbA1c與胰島β細胞功能的關系，但HbA1c與胰島α細胞功能的相關研究尚不多見，本研究回顧分析了我院住院的初診斷2型糖尿病(T2DM)患者不同HbA1c水平與患者胰島α細胞及β細胞功能的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月至2018年12月在安徽省立醫院住院的初診斷2型糖尿病患者106例，其中男性65例，女性41例；年齡范圍30～75歲，年齡(52.4±10.40)歲；所有患者診斷均符合1999年WHO公布的T2DM診斷標準。所有患者均排除1型糖尿病、其他類型糖尿病、妊娠糖尿病、嚴重臟器功能障礙、嚴重感染及惡性腫瘤，貧血及入院前長期使用拮抗胰島素藥物者。研究對象按HbA1c水平分為三組：A組30例，7.0≤HbA1c<9.0%；B組34例，9.0≤HbA1c<11.0%；C組42例，HbA1c≥11.0%。

1.2 研究方法

1.2.1 標本采集和檢測指標 詢問和體檢記錄研究對象的年齡、性別、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，身高和體質量計算體質指數(BMI)。所有受試者均隔夜空腹8 h以上，次日清晨靜脈抽血測定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂，然后行標準饅頭餐-胰島素、胰高血糖素釋放試驗：10 min進食饅頭100 mg(約75 g葡萄糖)，自進食起0.5 h、1 h、2 h、3 h分別采集靜脈血送檢測定血糖(G0、G30、G60、G120、G180)、胰島素(I0、I30、I60、I120、I180)及胰高血糖素(GL0、GL30、GL60、GL120、GL180)水平。HbA1c測定采用高效液相分析法，血糖檢測用葡萄糖氧化酶法,胰島素、胰高血糖素檢測采用化學發光法。

1.2.2 胰島α細胞和β細胞功能的評價指標 (1)采用穩態模型評估的胰島素抵抗指數(HOMA-IR)評價胰島素抵抗，即HOMA-IR=G0×I0/22.5；(2)采用穩態模型評估的胰島β細胞分泌指數(HOMA-β)反映基礎胰島素分泌功能，即HOMA-β=20×I0/(G0-3.5)。(3)采用饅頭餐負荷后30 min胰島素與血糖的凈增值比值(ΔI30/ΔG30)評價胰島β細胞早相胰島素分泌功能，即ΔI30/ΔG30=(I30-I0)/(G30-G0)。(4)用曲線下面積公式(AUC)即AUC=1/4×空腹值+1/2×(30分鐘值+180分鐘值)+3/4×60分鐘值+120分鐘值，計算胰島素曲線下面積(AUCI)、胰高血糖素曲線下面積(AUCGL)，以AUCI評價第二時相胰島素分泌功能。(5)以胰高血糖素、AUCGL評估胰島α細胞功能，以HOMA-β、ΔI30/ΔG30、AUCI評估胰島β細胞功能。

2 結果

2.1 一般資料比較 三組不同HbA1c患者間性別、年齡、體質指數、收縮壓、舒張壓差異無統計學意義(P>0.05)；三組T2DM患者隨HbA1c的升高，空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白逐漸增高，三組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組間一般臨床資料的比較

2.2 三組間胰島α細胞功能的比較 三組不同HbA1c患者的空腹及餐后胰島素30 min、60 min、120 min、180 min胰高血糖素水平差異有統計學意義(P<0.05)，B組和C組患者空腹及餐后30 min、60 min、120 min及180 min胰高血糖素水平高于A組同時間，C組空腹及餐后120 min胰高血糖素水平高于B組；隨HbA1c的升高，AUCGL逐漸增高，三組間差異有統計學意義(P<0.05)，C組患者AUCGL高于A組和B組。見表2。

表2 三組HbA1c患者空腹及餐后胰高血糖素的比較

2.3 三組間胰島β細胞功能的比較 三組不同HbA1c患者間HOMA-IR差異無統計學意義(P>0.05)；三組患者隨HbA1c的升高，HOMA-β、ΔI30/ΔG30及AUCI逐漸下降，三組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同HbA1c患者β細胞功能的比較

2.4 相關性分析 Pearson相關分析結果顯示患者HbA1c與年齡、BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL無顯著相關性(P>0.05)；患者HbA1c水平與空腹血糖、餐后120 min血糖、HOMA-IR、AUCGL呈正相關(r分別為0.527，0.374，0.193，0.275，P值均<0.05)，患者HbA1c水平與HOMA-β、ΔI30/ΔG30、AUCI,呈負相關(r分別為-0.218，-0.514，-0.483，P值均<0.05)。

3 討論

HbA1c是葡萄糖分子和人體血液中紅細胞內的血紅蛋白經緩慢而不可逆非酶促反應而形成的產物，因紅細胞的半衰期約120 d，故其可反映人體先前8～12周總體血糖情況。HbA1c水平與血糖濃度成正比，其在糖尿病的診斷與鑒別診斷、并發癥評估、治療方案指導與評估等方面均有重要臨床價值[1-2]。有研究顯示血糖控制較好狀態下，餐后血糖對糖化血紅蛋白占主導，但在血糖控制較差狀態下，空腹血糖對糖化血紅蛋白的貢獻率占比顯著增加[3]。本研究結果證實糖化血紅蛋白水平與初診斷2型糖尿病患者空腹血糖及餐后血糖水平正相關，其與空腹血糖相關性較餐后120 min血糖更高。

2型糖尿病發病機制復雜，胰島素抵抗及胰島β細胞分泌胰島素功能缺陷被認為其主要機制，初診斷2型糖尿病高血糖患者不同程度存在胰島β細胞分泌不足伴胰島素抵抗，而糖化血紅蛋白結合空腹血糖可更好反映胰腺β細胞功能情況[4]。張倩等[5]以6.0

1975年，Unger等[6]提出相對/絕對的胰島素缺乏和胰高血糖素分泌抑制受損的糖尿病“雙激素異常假說”，每種形式的內源性高血糖都伴隨著相對或絕對的高胰高血糖素血癥。胰高血糖素是胰島α細胞分泌的29個氨基酸組成的多肽類激素，其與胰島β細胞分泌的胰島素相互作用共同維持機體血糖穩態，胰高血糖素通過肝糖原分解、糖異生等影響空腹和餐后血糖。無論1型糖尿病還是2型糖尿病均存在相對低胰島素血癥和高胰高血糖素血癥。本研究顯示各組初診斷2型糖尿病患者進餐后各時間點胰高血糖素水平均升高，峰值在60 min左右；隨著糖化血紅蛋白升高，胰高血糖素峰值及胰高血糖素曲線下面積均顯著增加，提示初診斷2型糖尿病患者存在高胰高血糖素血癥及α細胞功能紊亂。機體高血糖時β細胞功能受損，胰島素分泌減少，胰島素對胰高血糖素抑制作用減弱；此外，α細胞也存在胰島素抵抗，可導致胰高血糖素升高，胰高血糖素/胰島素失衡，加重血糖進一步升高[7]。本研究顯示隨著糖化血紅蛋白升高，各組胰島素曲線下面積降低、胰高血糖素曲線下面積增高，提示隨著血糖升高，機體α細胞功能和B細胞功能紊亂均逐漸加重。對于HbA1c≥9.0%的初診斷糖尿病患者主張早期使用胰島素強化治療，其不僅可顯著改善患者胰腺β細胞功能，甚至可逆轉糖尿病；有研究顯示初診斷2型糖尿病患者短期胰島素強化治療后，胰島β細胞功能得到改善同時胰高血糖素也顯著降低，提示胰島素強化治療對α細胞功能也有一定的調節作用[8]。近些年GLP-1類似物和二肽基肽酶-4抑制劑對糖尿病降糖效果已被廣泛認可，有研究顯示利拉魯肽治療2型糖尿病2周后，患者內源性葡萄糖減少，胰島α細胞和β細胞功能得到顯著改善，降低了空腹血糖和餐后血糖，而沙格列汀可以有效減少GLP-1在機體內的失活，提高內源性GLP-1和GIP的活性，進一步作用于α和β細胞，通過葡萄糖依賴的方式調節胰島素和胰高血糖素，使患者高血糖狀態時胰島素分泌增加、胰高血糖素分泌減少，而低血糖時胰島素分泌減少、胰高血糖素分泌增加，從而實現動態的血糖調控[9-10]。因此，有效控制初診斷2型糖尿病患者血糖，不僅需改善患者胰島β細胞的胰島素分泌功能，同時需注意對胰島α細胞分泌胰高血糖素的調控。

綜上所述，胰島α和β細胞功能紊亂共同參與了糖尿病的發生發展，隨著HbA1c升高，初診斷2型糖尿病患者胰島α和β細胞功能障礙不斷加重；對于初診斷2型糖尿病患者應根據不同的HbA1c水平選擇合適的降糖治療方案，改善患者B細胞功能同時需兼顧胰島α細胞功能。