118例癲癇患者卡馬西平血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及影響因素分析

段舟萍，劉紅，方鑫，魏筱華，周健

(1.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院,江西 南昌 330006;2.南昌大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部,江西 南昌 330006)

卡馬西平(Carbamazepine,CBZ)是預(yù)防和控制癲癇發(fā)作的重要藥物，其抗癲癇譜廣，臨床常作為對抗多種抗癲癇發(fā)作的一線藥物[1]，但該藥的個(gè)體差異較大，治療范圍較窄，有效濃度為4～12 μg·mL-1[2]。臨床上僅通過經(jīng)驗(yàn)用藥很難將藥物濃度控制在有效濃度范圍內(nèi)，因此實(shí)際工作中需通過治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)并調(diào)整劑量的方法，以達(dá)到最佳治療目的、減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究通過對118例CBZ血藥濃度監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行分析，探討影響癲癇患者卡馬西平血藥濃度的因素，以期為臨床合理使用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 采用回顧性調(diào)查的方法，收集2016—2018年期間在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院(簡稱我院)就診，規(guī)律服用卡馬西平片(商品名為得理多，200 mg/片，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn))治療，且進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的癲癇患者的信息，包括性別、年齡、體重、劑量、血藥濃度、合并用藥等。根據(jù)患者的體重，給藥日劑量范圍控制在10～30 mg·kg-1。本研究納入患者均滿足連續(xù)規(guī)律服用CBZ至少2周以上，調(diào)整劑量需超溫1周以上[3]，以達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度。排除基本信息收集不全、采血點(diǎn)非穩(wěn)態(tài)谷濃度的患者數(shù)據(jù)。本研究經(jīng)南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 血樣采集及血藥濃度監(jiān)測方法 患者于清晨服藥前采集3～4 mL血樣作為血藥濃度監(jiān)測樣本，采用我院前期已建立的高效液相色譜法[4]來測定CBZ血藥濃度。

2 結(jié)果

2.1 基本信息 共收集到118例次的血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)，患者基本信息如下：男72例，女46例，年齡范圍在1歲～83歲之間，平均年齡為33.31±18.23歲。

2.2.1 卡馬西平血藥濃度監(jiān)測結(jié)果 118例患者血藥濃度監(jiān)測結(jié)果顯示，有89例患者血藥濃度在4～12 μg·mL-1之間，占總例數(shù)的75.42 %，血藥濃度小于4 μg·mL-1的患者共24例，占總例數(shù)的20.34%，血藥濃度大于12 μg·mL-1的共5例，占總例數(shù)的4.24%。

2.2.2 性別、年齡、聯(lián)合用藥等因素對血藥濃度的影響 女性患者的平均血藥濃度為(6.60±3.03)μg·mL-1，略高于男性患者平均血藥濃度(6.05±2.53)μg·mL-1，但男女兩組性別之間血藥濃度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；年齡組分為<18歲組、18～60歲組、>60歲組3組，監(jiān)測結(jié)果是：<18歲血藥濃度最低，各組之間次差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 卡馬西平血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

118例癲癇患者中，84例使用單藥CBZ治療，34例患者聯(lián)合其他癲癇藥治療，單藥組CBZ平均劑量為(420±147.84)mg·d-1，聯(lián)合用藥時(shí)CBZ的平均劑量為(451.51±153.35)mg·d-1，兩組之間的劑量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合用藥中5例聯(lián)合苯妥英鈉、22例聯(lián)合丙戊酸鈉、7例聯(lián)合托吡酯治療。聯(lián)合托吡酯組的血藥濃度與CBZ單藥(無聯(lián)合)組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表1；聯(lián)合用藥的34例患者中， CBZ濃度為無效濃度(不在4～12 μg·mL-1)的例數(shù)為13例，無效濃度百分比為38.24%，而84例單患者的無效濃度例數(shù)為11例，無效濃度百分比為13.09%。兩組無效濃度百分比之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表2。

表2 聯(lián)合用藥與無聯(lián)合用藥組無效濃度例數(shù)情況

3 討論

癲癇是一種因大腦神經(jīng)元異常放電而導(dǎo)致的突發(fā)、短暫的部分或整個(gè)腦部功能障礙為特征的慢性病[1]，如控制不佳易反復(fù)發(fā)作，給患者及家人的身心帶來巨大痛苦。目前控制癲癇發(fā)作的主要途徑之一是采用藥物治療，CBZ作為一線廣譜抗癲癇藥，可有效控制多種類型的癲癇發(fā)作，是治療部分發(fā)作和全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的首選[5]。在臨床中使用卡馬西平治療癲癇控制效果如何呢？本研究顯示，75.42%的患者規(guī)律服藥后CBZ的血藥濃度在有效濃度4～12 μg·mL-1之間，與文獻(xiàn)[1,5-6]報(bào)道的比例相近，可見還有約1/4的患者濃度不理想。那么影響CBZ血藥濃度的因素到底有哪些呢？

尚利娜等[7]研究顯示，性別是影響卡馬西平血藥濃度的顯著因素，女性的血藥濃度明顯低于男性，其分析認(rèn)為卡馬西平主要由CYP3A4和CYP2A8代謝，女性體內(nèi)上述酶的水平明顯高于男性，因此女性的代謝較快，但該結(jié)論在未經(jīng)過基因?qū)W的認(rèn)證，因此存在爭議；而朱旭等[2]研究未發(fā)現(xiàn)性別對卡馬西平的清除率產(chǎn)生顯著影響。本研究數(shù)據(jù)雖然顯示女性患者卡馬西平的平均血藥濃度略高于男性患者，但男女兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與朱旭等的研究結(jié)果一致。但由于本研究樣本量不大，且未將患者基因型納入研究，存在一定的局限性，因此后期將進(jìn)一步增加樣本量并通過檢測相關(guān)基因型再進(jìn)一步認(rèn)證該結(jié)論。

本研究顯示，18歲以下組患者的平均血藥濃度略低于18～60歲組及60歲以上組患者，但3組之間的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明年齡因素對卡馬西平的影響不大。

聯(lián)合用藥是引起血藥濃度差異的重要原因[5]，癲癇治療一般提倡單一用藥，避免聯(lián)合用藥，以免發(fā)生藥物相互作用，僅在單藥治療無效時(shí)才考慮聯(lián)合治療[8]，本研究結(jié)果顯示，CBZ聯(lián)合苯妥英鈉后，患者CBZ平均濃度明顯低于單獨(dú)服用CBZ組，原因可能是由于CBZ和苯妥英鈉均是肝藥酶誘導(dǎo)劑[6]，聯(lián)合使用時(shí)發(fā)生藥物相互作用。本研究中有1例CBZ聯(lián)合苯妥英鈉的患者出現(xiàn)了疑似苯妥英鈉中毒的案例，因此為避免相互作用，不建議CBZ聯(lián)合苯妥英鈉進(jìn)行抗癲癇治療；CBZ聯(lián)合丙戊酸鈉是臨床上常用的聯(lián)用方案[9]，本研究中患者的CBZ平均血藥濃度略低于單藥組，與任玲等[5]的研究結(jié)果一致，可能與丙戊酸鈉能加速CBZ的代謝，減少半衰期及降低其生物利用度有關(guān)[5]；本研究中共收集到7例托吡酯聯(lián)合CBZ的病例，聯(lián)合后CBZ平均濃度明顯高于單藥組。目前托吡酯聯(lián)合CBZ后對CBZ血藥濃度影響的報(bào)道較少，由于本研究樣本量較小，因此不具有代表性，下一步將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行研究。本研究聯(lián)合用藥組的無效濃度百分比明顯高于單藥組，與陳開杰等[6]的研究結(jié)論一致，因此在聯(lián)合用藥時(shí)，更應(yīng)密切進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。

綜上，患者服用CBZ后血藥濃度個(gè)體差異大，應(yīng)盡量避免聯(lián)合使用，并積極監(jiān)測藥物濃度，實(shí)施個(gè)體化給藥，以減少藥物不良反應(yīng)，提高療效。