中重度慢性牙周炎患者牙周潔刮治前后血清C反應(yīng)蛋白水平變化的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析

常雅琴 房方方 秦莎莎 董迎春 陳斌

1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院牙周病科，南京 210008；2.西安市疾病預(yù)防控制中心非傳染性疾病防治科，西安 710054；3.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院麻醉科，南京 210008

牙周病是患病率高達(dá)70%～90%的慢性炎癥性疾病，病程可長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年，是成年人失牙的主要原因，而且，還與全身健康密切相關(guān)[1]。然而，牙周病和全身系統(tǒng)性疾病之間的聯(lián)系機(jī)制尚不明確，其中，牙周致病菌及其產(chǎn)物引起機(jī)體的炎癥或免疫反應(yīng)，可能是牙周病和系統(tǒng)性疾病聯(lián)系的重要機(jī)制之一[1-2]。

大量研究[3-5]表明，牙周炎患者較牙周健康人群血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平高。此外，Paraskevas等[6]對(duì)無系統(tǒng)性疾病的牙周炎患者和牙周健康人群血清CRP水平進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示：牙周炎患者血清中CRP較牙周健康患者高（P＜0.000 01）。以上研究提示牙周病和血清CRP水平可能存在聯(lián)系。

進(jìn)一步的研究顯示，牙周治療對(duì)血清CRP水平有一定影響。Ide等[7]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，牙周潔刮治（scaling and root planing，SRP）后3個(gè)月血清CRP無明顯變化；而D'Aiuto等[8]進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，中重度牙周炎患者SRP后2個(gè)月，血清CRP水平低于未治療組（P＜0.05）。因此，牙周治療對(duì)血清CRP水平的影響尚無定論，需要進(jìn)一步的分析研究。

由于牙周治療包含齦上潔治術(shù)、齦下刮治術(shù)、藥物治療、手術(shù)治療、激光輔助治療、內(nèi)窺鏡輔助下的牙周治療等，不同治療之間的異質(zhì)性較大，鑒于SRP是所有牙周炎患者必不可少的治療程序，且其程序相對(duì)固定，為了減少異質(zhì)性，本研究?jī)H納入治療手段為SRP的研究。另外，不同程度牙周炎患者之間也存在較大差異，因此，本研究?jī)H納入中重度牙周炎患者進(jìn)行分析。綜上所述，本研究擬分析中重度慢性牙周炎患者SRP治療前后血清中CRP水平變化，為牙周炎對(duì)于全身健康的影響提供理論依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 檢索策略

分別檢索4個(gè)外文數(shù)據(jù)庫，PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane。在PubMed數(shù)據(jù)庫和EMBASE數(shù)據(jù)庫中以自由詞與主題詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，在Web of Science、Cochrane中以自由詞進(jìn)行檢索。檢索詞包含：“scaling and root planing”、“C reactive protein”、“periodontal therapy”等。

分別檢索3個(gè)中文數(shù)據(jù)，中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)，分別以“牙周治療”、“牙周潔刮治”、“C反應(yīng)蛋白”等關(guān)鍵詞檢索。

檢索策略采用自由詞和主題詞結(jié)合的方式，檢索時(shí)間為建庫至2019年7月8日，檢索式語言為英文和中文。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）中度以上慢性牙周炎患者，無系統(tǒng)性疾病；2）牙周干預(yù)措施為SRP；3）結(jié)局指標(biāo)包含治療前后血清CRP；4）前瞻性研究，觀察周期不短于2個(gè)月。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）妊娠及哺乳期患者；2）輔助激光/光動(dòng)力/全身應(yīng)用抗菌藥物/內(nèi)窺鏡等治療方法者；3）正畸治療中患者；4）綜述/會(huì)議摘要/個(gè)案研究等；5）重復(fù)發(fā)表/同一試驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)表多篇文章者，選擇數(shù)據(jù)較全面的一篇錄入；6）正在進(jìn)行中的試驗(yàn)且無文章發(fā)表；多種途徑難以獲得全文或者完整數(shù)據(jù)資料。

1.3 文獻(xiàn)篩選

根據(jù)上述納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。以上過程均由2名人員獨(dú)立完成，對(duì)存在爭(zhēng)議之處2人討論解決，意見無法統(tǒng)一時(shí)征求第三者意見。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由2名研究員分別對(duì)納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，任何有爭(zhēng)議之處，經(jīng)2人討論決定，意見無法統(tǒng)一時(shí)征求第三者意見。提取數(shù)據(jù)信息包括：作者和出版時(shí)間；研究設(shè)計(jì)；研究開展地區(qū)；受試者人數(shù)和年齡；干預(yù)措施與對(duì)照措施；隨訪時(shí)間；測(cè)量時(shí)間；血清CRP值等。

肩頸 現(xiàn)在很多白領(lǐng)一坐就是一天，肩頸很容易僵硬。不僅肌肉總繃著勁兒，而且還會(huì)血液循環(huán)不暢，肩膀和脖頸僵硬或疼痛。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由2名評(píng)估者對(duì)納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》5.1.0版本進(jìn)行評(píng)估，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、參與者盲法、結(jié)果評(píng)估者盲法、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚。偏倚度歸類：低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、中偏倚風(fēng)險(xiǎn)和高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于前瞻性臨床試驗(yàn)，采用非隨機(jī)對(duì)照方法學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)（MINORS評(píng)價(jià)條目）進(jìn)行評(píng)估，具體包括研究人群選擇、可比性、暴露及結(jié)果評(píng)價(jià)。有爭(zhēng)議之處兩者討論決定，爭(zhēng)議無法統(tǒng)一時(shí)征求第三者意見。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用Revman 5.3進(jìn)行Meta分析并繪制森林圖，使用95%可信區(qū)間（95% conf i dence interval，95%CI）的均數(shù)差（mean difference，MD）。由于Meta分析僅在所納入的研究的參與者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)，干預(yù)措施，控制措施，評(píng)估方法和隨訪期間存在充分相似性時(shí)進(jìn)行，所以根據(jù)觀察時(shí)間進(jìn)行亞組分析。根據(jù)I2檢驗(yàn)異質(zhì)性，并根據(jù)I2＜50%選擇固定效應(yīng)模型，I2＞50%選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

中文數(shù)據(jù)庫檢索到692篇文獻(xiàn)，英文數(shù)據(jù)庫中最初檢索到文獻(xiàn)2 258篇，最終納入25篇文獻(xiàn)，具體見流程圖（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Selection process

2.2 納入研究的基本情況

共納入13項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共347名研究對(duì)象；納入前瞻性臨床研究12項(xiàng)，包含325名研究對(duì)象，文獻(xiàn)基本特征見表1[7-31]。

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)果見圖2和圖3；對(duì)非隨機(jī)對(duì)照研究的評(píng)分結(jié)果見表2。

2.4 數(shù)據(jù)分析

本研究共納入25項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中16項(xiàng)可獲得治療前后血清CRP均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，6項(xiàng)[9,18,22-23,26,29]數(shù)據(jù)不詳，3項(xiàng)[7,13,15]提供中位數(shù)，根據(jù)治療后觀察時(shí)間分亞組，進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析。

2.4.1 血清CRP變化 共7項(xiàng)研究[8,10,13,21,23,27,30]報(bào)告了SRP治療后2個(gè)月血清CRP情況，其中3項(xiàng)研究[8,13,30]結(jié)果顯示：SRP后2個(gè)月的血清CRP水平降低（P＜0.05），3項(xiàng)研究[10,21,23]結(jié)果為差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），1項(xiàng)研究[27]結(jié)果顯示血清CRP輕度上升。5項(xiàng)研究[8,10,21,23,27]提供了詳細(xì)數(shù)據(jù)，固定效應(yīng)模型（I2=28%）Meta分析結(jié)果顯示，SRP后2個(gè)月血清CRP較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義MD=0.02，95%CI（0.01，0.02），P＜0.000 01。因此，認(rèn)為SRP后2個(gè)月血清CRP水平降低（圖4）。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Tab 1 Characteristic of included studies

續(xù)表 1

共17項(xiàng)研究報(bào)告了SRP治療后3個(gè)月的血清CRP情況，其中4項(xiàng)研究[8,12,19,24]結(jié)果顯示：治療前后的血清CRP水平變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），13項(xiàng)研究[9,11,14-16,18,20,22,25-26,28-29,31]結(jié)果顯示治療后血清CRP低于治療前（P＜0.05）。10項(xiàng)研究[11,12,14,16,19,20,24,25,28,31]提供了SRP治療后3個(gè)月血清CRP數(shù)據(jù)，隨機(jī)效應(yīng)模型（I2=92%）分析顯示，SRP后3個(gè)月的血清CRP較治療前下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.30，95%CI（0.59，2.01），P=0.000 3]（圖5）。組內(nèi)異質(zhì)性較大（I2=92%），進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果無明顯變化，因此，認(rèn)為SRP術(shù)后3個(gè)月血清CRP水平降低。

共9項(xiàng)研究報(bào)告了SRP治療后6個(gè)月血清CRP情況，6項(xiàng)研究[9,13,18,22,26,31]顯示CRP水平較治療前下降（P＜0.05），3項(xiàng)研究[10,12,17]顯示CRP水平較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。值得注意的是，剛好是后3項(xiàng)研究[10,12,17]及全茂偉等[31]提供了SRP治療后6個(gè)月血清CRP數(shù)據(jù)，隨機(jī)效應(yīng)模型（I2=94%）分析顯示，SRP后6個(gè)月血清變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.54，95%CI（-0.97，2.04），P=0.49]（圖6）。敏感性分析結(jié)果無明顯改變。因此，認(rèn)為SRP術(shù)后6個(gè)月血清CRP無明顯改變。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Fig 2 Risk of bias summary

2.4.2 異質(zhì)性檢驗(yàn) 上述研究統(tǒng)計(jì)了治療前及治療后2個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月血清CRP的變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：2個(gè)月I2=28%，其中剔除1項(xiàng)研究[30]后I2降低到0。3個(gè)月異質(zhì)性較大（I2=92%），剔除周于翔[24]、Shetty等[12]、Graziani等[19]3項(xiàng)研究后，I2降低到33%，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示MD=1.83，95%CI（1.59，2.07），P＜0.000 01，與剔除前結(jié)果一致。6個(gè)月異質(zhì)性較大（I2=94%），剔除1項(xiàng)研究[31]后I2降低到0%，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示MD=-0.06，95%CI（-0.60，0.47），P=0.82，與剔除前結(jié)果一致。

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 3 Risk of bias graph

2.4.3 敏感性分析 對(duì)納入指標(biāo)分別以隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果一致；將各指標(biāo)中權(quán)重比例差異較大的分析項(xiàng)依次剔除后再次進(jìn)行Meta分析，結(jié)果均無明顯變化，表明研究敏感性較低。

表2 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)MINORS評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 2 MINORS evaluation results of non-randomized controlled trials

圖4 SRP后2個(gè)月森林圖Fig 4 Forest plot: 2 months after SRP

圖5 SRP后3個(gè)月森林圖Fig 5 Forest plot: 3 months after SRP

圖6 SRP后6個(gè)月森林圖Fig 6 Forest plot: 6 months after SRP

3 討論

CRP是由肝細(xì)胞分泌的一種急性期蛋白，呈環(huán)狀五聚體結(jié)構(gòu)，半衰期長(zhǎng)，血清濃度高度穩(wěn)定。CRP可與死細(xì)胞和某些細(xì)菌表面表達(dá)的磷酸膽堿結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬，清除壞死和凋亡的細(xì)胞和細(xì)菌，是全身炎癥反應(yīng)一個(gè)很靈敏的非特異性指標(biāo)，對(duì)組織損傷、炎癥反應(yīng)的病理生理的研究具有重要意義。

近年來，牙周炎和心血管疾病關(guān)系得到了廣泛關(guān)注，然而，其聯(lián)系機(jī)制尚未明確。本研究結(jié)果顯示：牙周治療可以降低血清中CRP的水平。值得注意的是，CRP是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32]，因此可以推測(cè)：CRP可能是牙周炎和心血管疾病相聯(lián)系的物質(zhì)基礎(chǔ)。另外還有研究[33]發(fā)現(xiàn)，較高濃度的血清CRP與抑郁癥關(guān)系密切，控制慢性炎癥后，抑郁癥得到改善，基于本研究結(jié)果顯示的牙周狀況和CRP的密切關(guān)系，可以推測(cè)：牙周炎也可能和抑郁癥有一定相關(guān)性。因此，本研究不僅提供了目前牙周炎和心血管疾病相聯(lián)系的可能物質(zhì)基礎(chǔ)，也為牙周炎和其他全身疾病的可能聯(lián)系提供了參考。

本研究的局限性：1）只檢索了中、英文文獻(xiàn)，可能存在以其他語種發(fā)表的文獻(xiàn)未被納入的可能；2）各納入研究間的臨床異質(zhì)性不能完全消除，納入人群牙周炎程度、范圍，CRP檢測(cè)方法以及人群生活習(xí)慣等方面存在差異，導(dǎo)致治療效果可能出現(xiàn)一定的差別；3）納入研究漏斗圖對(duì)稱關(guān)系不明顯，可能存在一定的發(fā)表偏倚。

對(duì)于無系統(tǒng)性疾病的中重度慢性牙周炎患者，SRP能夠在短期內(nèi)降低血清CRP水平。尚需多中心、大樣本、前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證該問題。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。