諾欣妥治療心力衰竭的臨床研究進展

蔣芳勇 張林潮 綜 述 胡世紅 審 校

(廣西醫科大學附屬柳州市人民醫院心內科,柳州市 545006,電子郵箱：897291489@qq.com)

【提要】 諾欣妥是治療心力衰竭的新型藥物,用于治療射血分數降低的慢性心力衰竭患者有較好效果,已得到國際和國內治療指南的一致推薦。本文就近年來有關諾欣妥治療心力衰竭的臨床研究進展進行綜述。

中國人口老齡化日趨嚴重,《中國心血管病報告2017》指出,中國現有450萬心力衰竭患者,如何改善心力衰竭患者的預后,降低死亡率成為研究心血管病的主要問題[1]。近年來,臨床使用新藥血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotension receptor neprilysin inhibitor,ARNI)—沙庫巴曲/纈沙坦(商品名：諾欣妥)治療心力衰竭患者取得了顯著的臨床效果[2-3]。本文就近年來有關諾欣妥治療心力衰竭的臨床研究進展進行綜述。

1 諾欣妥治療心力衰竭的作用機制

神經內分泌系統參與心力衰竭的發生、發展,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotension-aldosterone system,RAS)和交感神經系統(sympathetic nervous system,SNS)持續激活是導致心力衰竭的原因。既往使用血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotension-converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(angiotension receptor blocker,ARB)、β受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑等阻斷RAS和SNS活性,達到預防、治療心力衰竭的目的。但在RAS與SNS激活的同時,利鈉肽系統也被激活。利鈉肽具有促進尿鈉排泄、舒張血管、拮抗RAS等作用,同時也可以降低SNS的活性[4]。利鈉肽主要通過腦啡肽酶降解[5],故通過抑制腦菲肽酶,可以升高血漿心房利鈉肽及B型利鈉肽水平。但是由于腦菲肽酶的底物具有多樣性,單純的ARNI對高血壓、心力衰竭患者幾乎沒有療效,需要與 RAS 抑制劑聯合應用。由ARB和ARNI以幾乎1 ∶1摩爾化合構成的新型復合物諾欣妥,能更好地發揮協同作用[4]。該藥為口服制劑,便于心力衰竭患者長期使用。

2 諾欣妥在心力衰竭患者中的臨床應用

2.1 治療射血分數保留的心力衰竭 射血分數保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者占心力衰竭患者的50%,其發病率和死亡率高,目前尚無有效的治療方法[6]。有研究結果顯示,給予諾欣妥(2次/d,滴定至200 mg)治療的HFpEF患者N末端B型利鈉肽前體(N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP)水平的下降幅度大于纈沙坦(2次/d,滴定至160 mg)治療(P<0.05),并且諾欣妥的耐受性良好[7]。一項3期臨床試驗報告[8-9]顯示,將4 822例HFpEF患者,隨機分為諾欣妥組(200 mg,2次/d)和纈沙坦組(160 mg,2次/d),中位隨訪35個月,結果顯示,兩組患者心力衰竭住院率和心血管死亡率無差異,但諾欣妥組患者的健康相關生活質量總評分高于纈沙坦組,心功能改善更好,腎功能惡化率降低(P<0.05)。McMurray等[10]報告,女性HFpEF患者年齡較大、肥胖者多、冠心病少、估計的腎小球濾過率和NT-proBNP水平較低。給予諾欣妥治療后女性患者的心力衰竭住院率和心血管死亡率低于纈沙坦組(P<0.05),女性患者從諾欣妥治療的獲益主要是降低住院率,認為諾欣妥治療HFpEF的治療效果與性別有一定關聯,但目前其機制尚未明確。

2.2 治療急性失代償性心力衰竭 對于急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure,ADHF)患者,掌握啟動諾欣妥治療的時機非常重要。有學者[11-12]將血流動力學穩定的射血分數降低的ADHF患者隨機分為諾欣妥組(起始劑量50～100 mg,2次/d)和依那普利組(起始劑量2.5～5 mg,2次/d),結果顯示,諾欣妥組NT-proBNP水平降低率高于依那普利組,諾欣妥組NT-proBNP水平、心力衰竭再住院率或心血管死亡率均低于依那普利組(P<0.05),表明諾欣妥可有效改善患者心功能。提示ADHF患者病情穩定后,應及早應用諾欣妥治療。Wachter等[13]將1 002例患者隨機分為出院前和出院后(1～2周)啟動治療組,分別于出院前和出院后啟動諾欣妥治療，結果顯示,治療10周內,兩組均有50%的患者達到諾欣妥的目標劑量,且在隨訪期終點時(6個月)依然維持穩定劑量；86%的患者持續使用諾欣妥大于兩周；兩組患者的藥物不良反應事件發生率和停藥率相似。提示ADHF患者出院前或出院后啟動諾欣妥治療均可行,患者總體耐受性良好。

2.3 治療射血分數降低的心力衰竭 射血分數降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者雖然接受了RAS抑制劑和β受體阻滯劑治療,但發病率和死亡率仍然較高,迫切需要更新治療方案。有學者[14]將8 442例心功能Ⅱ～Ⅳ級、左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤35%、利鈉肽水平升高的心力衰竭患者隨機分為兩組,在標準的抗心力衰竭藥物治療基礎上,諾欣妥組給予諾欣妥200 mg/次,2次/d,依那普利組給予依那普利10 mg/次,2次/d,中位隨訪時間為27個月。結果顯示,諾欣妥組心血管死亡率、心力衰竭再住院率、全因死亡率及血清肌酐、血鉀水平均低于依那普利組(P<0.05),提示諾欣妥可有效改善患者臨床癥狀,提高生活質量,安全性、耐受性好。

還有研究表明,諾欣妥治療HFrEF的療效優于依那普利,諾欣妥可持續降低患者NT-proBNP、肌鈣蛋白水平,延緩患者腎功能惡化、降低高鉀血癥、室性心律失常、心源性猝死發生率及再就診率[15-17]。研究還發現,對于合并糖尿病、慢性腎病和高血壓的HFrEF患者給予諾欣妥治療其療效更好[17]。

最近,Solomon等[18]的一項臨床研究結果顯示,諾欣妥治療HFrEF的療效優于RAS抑制劑治療,HFrEF治療后患者心力衰竭再住院率、心血管死亡率、全因死亡率均低于RAS抑制劑治療；與男性相比,女性的治療獲益可延伸至LVEF<50%的患者。這表明諾欣妥治療心力衰竭患者其療效與射血分數相關,主要獲益人群為HFrEF患者。

3 相關治療指南推薦諾欣妥治療心力衰竭

歐、美相關學會先后更新了心力衰竭治療管理指南,均推薦諾欣妥作為慢性心力衰竭治療藥物，2017年美國心力衰竭管理指南推薦 LVEF≤35%的HFrEF患者使用諾欣妥治療,推薦心功能Ⅱ～Ⅲ級、可以耐受 ACEI/ARB治療的HFrEF患者采用諾欣妥治療[19-21]。2018年我國修訂的心力衰竭診治指南[22]也將諾欣妥列為ⅠA類推薦,指出心功能Ⅱ～Ⅲ級、有癥狀的HFrEF患者,若能夠耐受ACEI/ARB治療,則推薦以諾欣妥替代ACEI/ARB。綜合當前各國指南和相關臨床研究,建議符合下列條件的患者可考慮使用諾欣妥[23-24]：(1)LVEF≤40%的患者；(2)心功能Ⅱ～Ⅳ級的患者；(3)既往無因ACEI/ARB治療導致的血管性水腫或不可接受的副作用。應用諾欣妥治療時,起始劑量宜小,如患者能耐受,2～8周后加至目標劑量(200 mg/次,2次/d)。用藥過程中注意監測血壓、腎功能和血鉀。但是最近加拿大心血管學會更新的心力衰竭治療指南不建議HFpEF患者常規使用諾欣妥[25]。

4 小 結

諾欣妥治療可改善HFrEF患者的臨床結局。根據各治療指南推薦,對于有適應證的心力衰竭患者,應在常規治療基礎上使用諾欣妥治療,可改善患者臨床癥狀,降低患者再住院率和死亡率。臨床上應根據患者具體情況,充分評估病情,靈活掌握藥物啟動時機和使用劑量。