胃癌根治術后輔助化療期間血紅蛋白下降的相關因素分析

錢小軍，陳健，潘躍銀，王剛，孫玉蓓，陳曼萍，鄭海燕

作者單位：中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）腫瘤內科，安徽 合肥230001

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤之一。我國更是胃癌的高發地區，全球胃癌病人中約有42%來自中國［1］。手術是部分胃癌病人的初始治療方法，是胃癌獲得根治的唯一希望。但由于胃部分或全部的丟失、術后食量減少、消化吸收不良，長期可引起營養狀況下降、體質量下降、貧血［2］。其中貧血可引起腫瘤細胞對化療藥物的敏感性下降，以及化療藥物對機體的毒性增高［3］。術后輔助化療對于T2-4Nx的病人來說是必選治療，但是接受輔助化療后，由于骨髓抑制、消化道反應、進食障礙以及腎功能不全，均可引起貧血。因此胃癌術后接受輔助化療的病人，極易出現貧血。通過收集胃癌根治術后接受輔助化療的病人基本資料，以化療前血紅蛋白為基線，評估化療期間血紅蛋白下降情況，分析影響血紅蛋白下降的關鍵因素。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2015年1月至2017年1月在中國科學技術大學附屬第一醫院接受胃癌根治術并接受輔助化療的病人102例進行回顧性分析。102例病人基線資料顯示，所有病人堿性磷酸酶（ALP）正常、無放療史、無腎功能不全、無出血性疾病、無自身免疫性溶血、無慢性炎癥、無癌胚抗原（CEA）及CA199升高、無預防性補充造血原料。

納入標準：（1）經組織學證實為胃癌；（2）接受D2式手術R0切除；（3）接受鉑類∕紫杉類聯合氟脲嘧啶類輔助化療至少4療程；（4）無第二惡性腫瘤病史。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求，所有病人或其近親屬均簽署知情同意書。

1.2貧血定義根據美國NCCN貧血指南中的定義標準進行分級，貧血定義為Hb＜11 mg∕L，輕度貧血定義為Hb 9～11 mg∕L，中度貧血定義為Hb 6～9 mg∕L，重度貧血定義為Hb＜6 mg∕L。

1.3統計學方法各臨床病理因素采用χ2檢驗進行單因素分析，多因素分析采用logistic檢驗分析處理。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1胃癌根治術后接受輔助化療引起血紅蛋白下降情況64例（62.7%）病人術后存在貧血，其中輕度貧血60例（58.8%），中度貧血4例（3.9%）。以化療前血紅蛋白為基線，70例（68.6%）病人血紅蛋白下降1 mg∕L 及以上。其中下降1～2 mg∕L者38例（37.2%），下降≥2 mg∕L者32例（31.3%）。分析化療藥物耐受情況發現17例（16.6%）病人發生Ⅲ～Ⅳ級化療不良反應，其中7例（6.8%）因不良反應調整化療劑量及方案。

2.2胃癌根治術后輔助化療期間病人的貧血類型在輔助化療期間，79例（77.4%）存在貧血，其中輕度貧血64例（62.7%），中度貧血15例（14.7%），進一步統計貧血類型發現，11例（13.9%）為小細胞貧血（MCV＜82 fL），12例（15.2%）為大細胞貧血（MCV＞100 fL），56例（70.8%）為正細胞貧血（MCV82-100 fL）。見表1。

2.3胃癌根治術后接受輔助化療病人血紅蛋白下降的單因素分析如表1進行單因素分析，結果顯示：T4的病人血紅蛋白下降1 mg∕L及以上以及血紅蛋白下降2 mg∕L及以上的發生率明顯高于T1-3的病人（P＜0.05）。見表1。

2.4胃癌根治術后接受輔助化療病人血紅蛋白下降的多因素分析多因素分析結果顯示，術中出血＞100 mL的病人，血紅蛋白下降1 mg∕L及以上的發生率明顯高于≤100 mL的病人；化療前即存在貧血的病人血紅蛋白下降1 mg∕L及以上的發生率明顯增高；白蛋白低于正常值（即營養狀況較差）的病人，血紅蛋白下降1 mg∕L及以上的發生率明顯增高（P＜0.05）（表2）。此外血紅蛋白的下降與性別、年齡、部位、分期、淋巴結轉移、神經脈管侵犯、分化程度、術前貧血、輸血和手術方式的相關性無統計學意義（表1和表2）。

3 討論

胃癌術后接受輔助化療的病人，極易出現貧血。原因如下：（1）胃切除術后是貧血發生的高危因素［4］，胃癌病人接受胃大部切除術或全胃切除術后，胃的功能發生改變，殘胃病變的發生率升高，如胃萎縮及HP感染，同時內因子與胃酸分泌不足，維生素B12和鐵吸收障礙，導致貧血發生［5］。（2）輔助化療期間，化療藥物抑制骨髓造血、化療后消化道反應導致造血原料缺乏及腎功能不全引起腎性貧血。化療藥物對增生旺盛的骨髓細胞具有顯著地抑制和殺傷作用，骨髓抑制引起紅系增生障礙，導致貧血的發生；化療藥物引起消化道反應，納差、嘔吐導致進食障礙，造血原料補充不足，影響骨髓造血；鉑類藥物損害腎臟功能，導致腎臟內分泌功能異常，促紅細胞生成素減少或缺乏引起腎性貧血［6］。本研究擬尋找影響胃癌根治術后接受輔助化療導致血紅蛋白下降的關鍵因素，提高臨床醫生的認識，提前干預，減少輔助化療期間血紅蛋白的下降，提高化療耐受性。

本研究收集102例胃癌根治術后接受輔助化療的病人，基線資料顯示，64例（62.7%）的病人術后即存在貧血，其中輕度貧血60例（58.8%），中度貧血4例（3.9%）。在輔助化療期間，79例（77.4%）病人存在貧血，其中輕度貧血64例（62.7%），中度貧血15例（14.7%）。提示輔助化療引起血紅蛋白進一步下降，貧血發生率上升，貧血嚴重程度上升。為進一步分析輔助化療對血紅蛋白的影響，本研究以化療前血紅蛋白為基線，評估化療期間血紅蛋白下降情況，結果顯示接受輔助化療期間70例（68.6%）的病人血紅蛋白進一步下降1 mg∕L及以上。將血紅蛋白下降與臨床病理因素進行相關性分析，找到胃癌術后輔助化療期間貧血的高危因素：T4、術中出血大于100 mL、化療前貧血、低蛋白血癥。研究結果提示，對于高危人群，可以進行提前干預，預防貧血的發生或減輕貧血的發生程度。進一步統計輔助化療期間病人貧血類型，發現79例貧血病人中，11例（13.9%）為小細胞貧血（MCV＜82 fL），12例（15.2%）為大細胞貧血（MCV＞100 fL），56例（70.8%）為正細胞貧血（MCV 82～100 fL）。引起小細胞貧血的原因有：鐵缺乏［7］、地中海貧血［8］、慢性疾病貧血［9］、鐵粒幼細胞貧血等；引起大細胞貧血的原因有：絕大部分由于葉酸或維生素B12攝入不足或吸收障礙（內因子缺乏）引起巨幼細胞性貧血［10］，少部分原因有嗜酒、骨髓增生異常綜合征（MDS）、藥物（包括羥基脲、甲氧芐啶、磺胺甲唑等）［11］；引起正細胞貧血原因有：出血、骨髓功能異常、慢性炎癥貧血、腎功能不全、以及缺鐵性貧血合并巨幼細胞貧血等［12-13］。

表1 胃癌根治術后接受輔助化療102例基線特征及與血紅蛋白下降的單因素分析∕例

表2 臨床病理特征與血紅蛋白下降的多因素分析

研究已證實接受胃癌根治術以及化療均增加貧血的發生率［14］，并提出可通過補充造血原料及促紅素的使用治療貧血。但尚無預防血紅蛋白下降的研究。通過評估胃癌生物學特征對其輔助化療期間血紅蛋白下降的影響，引起臨床工作者警惕，對于可能發生血紅蛋白下降的病人及時干預，尤其是造血原料的補充，目的在于減少貧血發生率、減輕貧血程度具有一定的作用。但該研究存在一定的局限性，例如，發生于賁門部位的腫瘤，大部分病人采用全胃切除術，近端胃切除術極少，血紅蛋白下降2 mg∕L及以上的近端胃切除術的例數為0，故在多因素分析中，血紅蛋白下降2 mg∕L及以上與手術方式的相關性無法得出結論；本研究發現T4與血紅蛋白下降在單因素分析中具有相關性，但在多因素分析中未得出相關性結論，可能是因為該因素受其他因素干擾，不能作為獨立的預測因素。此外，該研究屬于回顧性分析，需要更大樣本量以及前瞻性研究進一步明確。

總之，胃癌根治術后，大部分病人存在貧血，接受輔助化療期間，血紅蛋白進一步下降，統計分析臨床病理特征發現胃癌根治術后T4、術中出血大于100 mL、低蛋白血癥、化療前貧血，是影響輔助化療引起血紅蛋白下降的高危因素。