阿帕替尼輔助標準化療對晚期胃癌合并肝轉移病人療效及安全性的影響

殷國慶，王忠，周峰，馮媛，趙新漢

作者單位：1延安大學咸陽醫院腫瘤內科，陜西 咸陽712000；2西安交通大學醫學院第一附屬醫院腫瘤內科，陜西 西安710061

流行病學報道證實，胃癌已成為世界范圍內消化系統最為常見惡性腫瘤之一，每年新發人數可達150萬，且死亡率更高居首位；同時該病早期確診率低，其中初次就診時達Ⅳ期比例超過20%，而伴肝轉移比例亦接近12%［1］。目前晚期胃癌病人臨床一線治療仍以化療為主，但并無統一方案，且總體療效欠佳，難以滿足臨床需要［2］。阿帕替尼是目前晚期胃癌三線治療首選方案，近年來部分學者相繼報道其在二線挽救及一線治療中輔助應用，并在II期研究顯示出對于初治病人一定生存獲益優勢［3］。本研究旨在探討阿帕替尼輔助標準化療對晚期胃癌合并肝轉移病人療效及安全性的影響，為最佳治療方案選擇積累更多循證證據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取延安大學咸陽醫院2015年3月至2017年3月收治的晚期胃癌伴肝轉移病人共130例，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組各65例；兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

1.1.1 納入標準 ①根據胃鏡活檢病理確診晚期胃癌［4］；②影像學證實肝內轉移病灶，且無其他肝外轉移病灶；③免疫組化和FISH檢測證實HER-2（-）；④既往治療方案均為一線標準化療；⑤KPS評分≥70分；⑥預計生存期＞3個月；⑦病人或近親屬知情同意。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.1.2 排除標準 ①既往放射治療史；②無法耐受化療及其他抗腫瘤藥物治療；③合并其他系統惡性腫瘤；④惡病質；⑤存在其他部位轉移；⑥血液系統疾??；⑦免疫系統疾?。虎嘀匾K器功能不全。

1.2治療方法對照組給予標準化療方案治療，包括：①多西他賽（齊魯制藥集團，生產批號1000084）60 mg∕m2，d1；②順鉑（齊魯制藥集團，生產批號10000576）60 mg∕m2，d1；③5-氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業有限公司，生產批號 10000158）500 mg∕m2，d1～d5；觀察組則在對照組基礎上加用阿帕替尼（恒瑞制藥有限公司，生產批號151023kf），早餐后口服0.85 g，1次∕天；兩組均以4周為1周期，共行4個周期。治療過程中7例行B超引導下肝臟腫瘤射頻消融術，3例行胃癌肝轉移灶外科切除。

1.3觀察指標［5］全部病人均獲得電話隨訪，隨訪率100.00%；隨訪時間2～30個月，中位隨訪時間為17.0個月；①記錄無進展生存時間和總生存時間，計算中位值，其中無進展生存時間指本次治療開始直至病情進展或失訪的時間；總生存時間指本次治療開始直至死亡或失訪時間；②血管內皮生長因子（VEGF）、人基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平檢測采用羅氏Cobas C710型全自動生化分析儀；③毒副作用評價參考CTCAE4.0標準，包括惡心嘔吐、骨髓抑制、外周感覺神經異常、口腔炎、手足綜合征及高血壓；其中高血壓判定標準為血壓≥140∕90 mmHg。

1.4療效判定標準參考RECIST1.1標準進行療效判定［5］，包括完全緩解、部分緩解、穩定及進展；其中客觀緩解＝完全緩解+部分緩解；疾病控制＝完全緩解+部分緩解+穩定。

1.5統計學方法數據分析選擇SPSS22.0軟件；其中計量資料采用t檢驗，以±s表示；計數資料采用χ2檢驗，以%表示，等級數據用秩和檢驗的方法；生存率比較采用Kaplan-Meier法及log-rank檢驗；檢驗水準為α＝0.05。預后危險因素分析采用Cox回歸分析法。

2 結果

2.1兩組臨床療效比較所有病人均順利完成治療；觀察組客觀緩解率和疾病控制率均顯著高于對照組（P＜0.05）。表2。

表1 晚期胃癌伴肝轉移病人130例觀察組與對照組一般資料比較

表2 晚期胃癌伴肝轉移病人130例觀察組與對照組臨床療效比較

2.2兩組生存時間比較對照組中位無進展生存時間（PFS）和總生存時間（OS）分別為3.4、5.8個月；觀察組分別5.5、9.4個月；觀察組生存時間均顯著長于對照組（P＜0.05）。生存曲線見圖1。

圖1 晚期胃癌伴肝轉移130例兩組生存時間比較：A為兩組總生存時間比較，B為兩組無進展生存時間比較

2.3兩組治療前后實驗室指標水平比較觀察組治療后MMP-9和VEGF水平均顯著低于對照組、治療前（P＜0.05）。見表3。

表3 晚期胃癌伴肝轉移病人130例觀察組與對照組治療前后實驗室指標水平比較∕±s

表3 晚期胃癌伴肝轉移病人130例觀察組與對照組治療前后實驗室指標水平比較∕±s

注：與治療前比較，a P＜0.05，VEGF為血管內皮生長因子，MMP-9為人基質金屬蛋白酶-9

組別對照組觀察組t值P值例數 6 5 65 MMP-9∕（ng∕mL）治療前132.94±24.95 135.21±25.70 1.02 0.342治療后82.63±16.74 54.97±12.82a 4.26 0.000 VEGF∕（pg∕mL）治療前158.48±26.41 154.93±25.70 0.51 0.627治療后82.06±10.01 49.20±5.89a 3.83 0.000

2.4兩組毒副作用發生率比較兩組惡心嘔吐、骨髓抑制、外周感覺神經異常及口腔炎發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組手足綜合征和高血壓發生率均顯著高于對照組（P＜0.05）；其中觀察組中3例因III級手足綜合征，在用藥第3周阿帕替尼調整劑量至250 mg∕d；7例因II級手足綜合征阿帕替尼減量至500 mg∕d；2例病人要求減量并在1個周期后達進展（PD）停藥。見表4。

2.5胃癌肝轉移病人預后危險因素多因素分析根據COX回歸分析結果顯示，病理類型和肝轉移灶數目是影響胃癌肝轉移病人預后獨立危險因素（P＜0.05）。見表5。

表5 晚期胃癌伴肝轉移130例預后危險因素多因素分析

3 討論

肝臟是晚期胃癌病人遠處轉移常見部位之一，且具有肝內多發轉移比例高、易合并幽門梗阻、穿孔、腹水及腹膜播散等特點；同時特殊生物學特點決定胃癌伴肝轉移難以手術切除，總體比例僅為0.5%～2.5%，臨床預后極差［6］。大量臨床報道提示［7-8］，系統性化療用于晚期胃癌伴遠處轉移病人治療較單純支持治療在延長生存時間、提高生活質量及增加根治性切除風險方面具有優勢。

多西他賽屬于半合成紫杉烷類抗腫瘤藥物，可通過促進微管蛋白聚合，干擾微管解聚，抑制腫瘤細胞有絲分裂增殖而發揮治療作用；已有研究顯示，多西他賽與5-氟尿嘧啶或鉑類應用后與晚期胃癌一線治療總有效率可達20%～36%［9］。臨床研究證實，多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶（TPF）方案用于晚期胃癌病人治療可有效延長PFS和OS，提高總體反應率。但常規化療方案應用于晚期胃癌病人治療疾病控制率往往不足20%，中位OS多在10個月以內；同時相當部分難以耐受常規化療，較易出現治療中斷問題，進一步導致臨床獲益下降［10］；如何有效提高晚期胃癌病人臨床治療反應率、延長生存時間越來越受到醫學界的關注。

近年來靶向治療藥物開始被用于晚期胃癌臨床治療，其中以VEGF抑制劑最為常見；該類藥物在歐美指南中已被推薦位二線治療首選藥物方案，但在一線用藥方面尚缺乏相關臨床證據［11］。阿帕替尼是一類小分子VEGFR抑制劑，其抗腫瘤作用主要通過結合腫瘤細胞VEGF受體，抑制后續腫瘤增殖信號通路，拮抗新生血管形成來達到［12］。VEGF是目前公認反映腫瘤細胞增殖能力關鍵因子之一，而對其水平進行選擇性抑制能夠阻斷腫瘤血供，誘導病灶壞死萎縮，最終達到縮小腫瘤體積和延緩病情進展的目的［13］。針對晚期胃癌組織學分級為3級以上采用阿帕替尼行一線治療，疾病控制率可達80.95%，中位PFS達5.34個月，且嚴重毒副作用發生率不足10%。

表4 晚期胃癌伴肝轉移病人130例觀察組與對照組毒副作用發生率比較∕例（%）

本研究結果中，觀察組客觀緩解率、疾病控制率、中位PFS及中位OS均顯著優于對照組（P＜0.05），證實阿帕替尼作為一線用藥治療晚期胃癌伴肝轉移較單純化療在提高病情控制效果和延長生存時間方面優勢明顯；阿帕替尼已被證實能夠高效阻斷VEGF受體活性，干擾后續磷酸化進程，降低腫瘤細胞內線粒體活性［14］。同時觀察組治療后MMP-9和VEGF水平均顯著低于對照組、治療前（P＜0.05），說明晚期胃癌伴肝轉移病人加用阿帕替尼治療可有效抑制MMP-9和VEGF表達；其中血清MMP-9水平與胃癌復發轉移風險明顯正相關；而血清VEGF濃度則可反映腫瘤組織內新生血管速率，且水平越高則生存時間越短［15］。

在藥物安全性方面，本次研究中兩組惡心嘔吐、骨髓抑制、外周感覺神經異常及口腔炎發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），顯示晚期胃癌伴肝轉移病人加用阿帕替尼治療后并未導致化療常見毒副作用風險顯著升高；但觀察組手足綜合征和高血壓發生率均顯著高于對照組（P＜0.05），與既往研究結論相符［16］，但病人經減量用藥及對癥干預后均未中斷治療，進一步提示聯合用藥具有臨床應用價值。

本次研究行COX回歸分析后顯示，病理類型和肝轉移灶數目是影響胃癌肝轉移病人預后獨立危險因素（P＜0.05），其中腺癌與黏液癌、印戒細胞癌相比生存時間更長，與以往報道結果相符；而胃癌肝轉移灶數目可能影響預后主要原因為胃癌單個肝轉移的病人病理類型、分化程度等往往較好，且接受化療、局部治療機會更多。

綜上所述，阿帕替尼輔助標準化療治療晚期胃癌合并肝轉移可有效延緩疾病進展，延長生存時間，但可能增加手足綜合征和高血壓發生風險；其所具有療效優勢可能與抑制MMP-9和VEGF表達密切相關；同時胃癌肝轉移病人預后與病理類型、肝轉移灶數目密切相關。但因納入樣本量少、隨訪時間短及單中心研究等制約，所得結論仍需下一步多中心大樣本量前瞻性研究確證。