直腸癌根治術保留左結腸動脈的療效評價與Meta分析

周東旭，鄧洋，李兆朋，郝朗松

作者單位：貴州省人民醫院普外科，貴州 貴陽550004

結直腸癌作為我國最常見的惡性腫瘤之一，隨著人們生活條件的不斷改善，特別是西方國家飲食習慣的引入，我國人民飲食結構發生了較大的變化，結直腸癌發病率和死亡率在我國呈不斷上升的趨勢。在我國，根據中國國家癌癥中心發表的《2015年中國癌癥統計數據》結果顯示，在2015年我國惡性腫瘤新發病例數約為429.2萬人，相當于每天有1.2萬人次的新增病例，結直腸癌發病率在男性病人和女性病人中分別位居全部惡性腫瘤的第5位和第4位，死亡率位居第5位［1］。雖然結直腸癌大部分發生在西方等發達國家，但是從最近發表的一系列相關研究結果來看，以美國為代表的發達國家近20年來結直腸癌的發病率下降較為顯著，而在中國卻呈不斷升高的趨勢［1-2］。

目前結腸癌的治療方案是以手術切除為主的綜合治療，盡管新輔助放化療及分子靶向藥物治療等綜合性治療措施越來越受到重視，但規范合理的根治性切除手術仍然是治療結直腸癌的關鍵。直腸癌根治術全系膜切除（total mesorectal excision，TME）原則已達成基本共識，但目前對于直腸癌手術保留左結腸動脈（left colic artery，LCA）與否仍然存在較大的爭議。

根據美國結直腸外科學會共識，直腸癌根治性切除術中腸系膜下動脈（Inferior Mesenteric Artery，IMA）結扎方法包括高位結扎（high tie，HT）和低位結扎（low tie，LT），HT是在IMA自腹主動脈發出后的起始部位結扎（即：不保留LCA），其可以常規的清掃253組淋巴結（IMA根部的區域淋巴結），LT是指在LCA自IMA發出后再結扎［3］。既往不保留LCA主要考慮病人術后復發轉移等因素，有觀點認為HT腸系膜下動脈有利于IMA根部淋巴結清掃，而保留LCA的LT切除組織較少達不到與HT相同的根治性切除效果。但是近來卻有許多研究發現直腸癌根治術不保留LCA的HT不僅沒有為病人帶來長期生存受益［4］，同時還會不同程度的降低吻合口血流灌注，增加吻合口漏等短期并發癥。因此，本研究通過檢索國內外直腸癌根治術中是否保留LCA的相關文獻進行Meta分析，評價兩種不同手術方式對直腸癌根治術后短期并發癥及長期療效是否存在差異，為直腸癌手術保留LCA與否提供循證學依據。

1 材料與方法

1.1材料

1.1.1 檢索策略 參考Cochrane協作網的檢索策略，通過檢索中國知網、萬方、維普、PubMed、Cochrane、EMBase等數據庫中關于直腸癌根治術中保左結腸動脈與否的所有文獻，檢索年限為數據庫建立以來至2019年1月。中文檢索詞包括：直腸癌、直腸腫瘤、腸系膜下動脈、左結腸動脈、高位結扎、低位結扎。英文檢索詞包括：Rectal Neoplasms、Rectal Tumor、Rectal Cancer、Rectum Cancer、Mesenteric Arteries、Inferior Arteries、Inferior Mesenteric Artery、Left colic artery、IMA。使用邏輯符（AND∕OR）對檢索詞進行合并。獻檢索方法以PubMed為例：Title∕Abstract：（rectum cancer［Mesh］OR rectal neoplasms OR rectum neoplasm OR rectal tumor OR rectal cancer ORrectumcancer）AND（inferior mesenteric artery［Mesh］OR mesenteric arteries OR inferior arteries OR inferior mesenteric OR inferior mesenteric artery OR left colic artery OR IMA）。通過上述檢索策略得到初步結果。

1.1.2 文獻納入與排除標準 文獻納入標準：（1）研究設計類型：隨機對照試驗或觀察性研究；（2）研究對象：病理結果明確診斷為直腸癌的病人；（3）干預措施：采用保留LCA的LT進行直腸癌根治性切除；（4）對照措施：采用不保留LCA的HT腸系膜下動脈進行直腸癌根治性切除；（5）結局指標：吻合口漏發生率、IMA根部淋巴結清掃數、淋巴結清掃總數、吻合口殘端缺血性改變發生率、腫瘤局部復發率、腫瘤遠處轉移率、術后尿潴留及性功能障礙發生率。

文獻排除標準：（1）會議論文；（2）論文數據不完整。

1.1.3 資料提取 根據文獻納入及排除標準，由2名研究員獨立完成文獻的篩選及數據提取，在遇到意見不一致時經共同討論后決定，若仍不能達到統一則由第3名研究者參與解決。提取資料包括：（1）基本資料：作者姓名、發表年限、病人性別、病人年齡、腫瘤距肛緣距離、實驗組及對照組樣本量等；（2）術中基本資料：術中出血量、手術時間、殘端缺血性改變（病人主觀肉眼判斷）、預防性造口例數；（3）結局指標：發生吻合口瘺例數、發生尿潴留例數、獲取淋巴結總數、獲取IMA根部淋巴結數、術后首次排氣時間、術后住院時間、局部復發例數、遠處轉移例數。

1.1.4 文獻質量評價 隨機對照研究使用Jadad評分標準［5］進行評分，總計5分，小于或等于2分為低質量文獻，大于或等于3分為高質量文獻；非隨機對照研究使用“紐卡斯爾·渥太華”星級評分［6］進行文獻質量評價，最高得分為9顆星，大于或等于6顆星為高質量文獻。

1.2統計學方法所有統計分析結果均由Rev-Man5.3軟件計算得到。采用加權均數差（Weighted Mean Difference，WMD）或標準化均數差（Standard Mean Difference，SMD）對連續性變量進行統計分析；采用比值比（Odds Ratio，OR）對二分類變量進行統計分析。合并效應量以95%置信區間（CI）表示，若P＜0.05則表明兩組間差異有統計學意義。異質性檢驗通過Q檢驗和I2值進行檢驗，當P＞0.1及I2＜50%時表明各研究間異質性差異無統計學意義，采用固定效應模型進行統計分析；相反若P≤0.1或I2≥50%，表明各個研究間異質性較大，若異質性無法通過方法學異質性及臨床異質性解釋時，采用隨機效應模型分析或者僅進行描述而不合并。

2 結果

2.1檢索結果通過檢索式檢索獲得初始相關文獻1 046篇，利用計算機查重軟件，排除重復文獻后剩645篇，閱讀文獻標題、摘要后排除明顯不符合標準的文獻，排除會議論文、綜述、無對照組研究后剩65篇。仔細閱讀文獻全文，排除結局指標不完整、不符合納入標準的文獻45篇，最終納入符合標準的20篇文獻［7-26］（文獻篩選流程圖見圖1），在所納入研究文獻中有2篇為隨機對照研究，有18篇為隊列研究，共有5 652例對象納入研究，其中不保留LCA組有2 589例，保留LCA組有3 063例。納入文獻基本資料詳見表1。隊列研究根據“紐卡斯爾·渥太華”星級評分，有2篇文獻評分9顆星，10篇評分8顆星，6篇評分7顆星；隨機對照研究根據Jadad評分標準，有1篇文獻評分3分，1篇評分2分；具體評分細則及結果分別見表2～4。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2臨床療效及其Meta分析結果

2.2.1 吻合口漏發生率 納入文獻中有20篇研究［7-26］描述直腸癌術后吻合口漏的發生情況，共納入研究對象5 652例。未保留LCA組術后吻合口漏發生率為13.1%（339∕2 589），保留LCA組為8.5%（259∕3 063）。各研究間異質性差異無統計學意義（P＝0.07，I2＝34%），采用固定效應模型進行Meta分析，分析結果顯示未保留LCA組吻合口漏發生率明顯高于保留組，且差異有統計學意義（OR＝1.56，95%CI：1.31～1.86，P＜0.000 01）（圖2）。

表1 納入文獻研究對象的基本資料

表2 紐卡斯爾·渥太華評分細則

表3 納入文獻評分結果

表4 隨機對照研究“Jadad”評分結果

2.2.2 吻合口殘端缺血性改變的發生率 有5篇文獻［7，9-10，15，19］研究報道吻合口殘端缺血性改變發生情況，共納入研究對象799例。未保留LCA組吻合口缺血性改變生率為9.4%（36∕404），保留LCA組為1.3%（5∕395）。各研究間異質性無統計學意義（P＝0.43，I2＝0%），采用固定效應模型進行Meta分析，分析結果顯示未保留LCA組吻合口殘端缺血性改變發生率明顯高于保留組，且差異有統計學意義（OR＝5.32，95%CI：2.37～11.91，P＜0.000 1）（圖3）。

2.2.3 淋巴結清掃總數 有 12 篇文獻［7，9-11，13-14，17-22］研究報道清掃淋巴結總數情況，共納入研究對象2 322例。異質性檢驗提示存在明顯異質性（P＜0.000 01，I2＝93%），逐一排除納入文獻進行敏感性分析，未發現導致異質性來源文獻，考慮各研究間存在較明顯的臨床異質性或方法學異質性，故對研究結果不進行合并。在納入的12篇文獻中有9篇研究［7，9-11，13-14，17，21-22］認為保留LCA組與未保留組在淋巴結清掃總數上差異無統計學意義，有2篇研究［18-20］結果認為保留LCA組較未保留組能夠獲得更多淋巴結且差異有統計學意義，有1篇研究［24］結果提認為保留LCA組較未保留組獲取淋巴結少且差異有統計學意義。

2.2.4 IMA根部淋巴結清掃數 有8篇研究［7，9-11，13，15，19-20］報道IMA淋巴結清掃情況，共納入研究對象1 600例。研究間存在中等程度異質性（P＝0.004，I2＝66%），通過逐一排除單篇研究進行敏感性分析，分析結果提示異質性來源于周家銘等［25］，該篇研究結果提示保留LCA組IMA根部淋巴結清掃數目較對照組多，差異有統計學意義。通過仔細閱讀文獻發現該研究對病人術前常規行CT三維重建判斷IMA分支分型，并根據不同分型進行精準低位結扎，該操作可能有利于增加淋巴結的清掃數目。排除該篇研究后共納入研究對象1 056例，進行合并發現各研究間異質性差異無統計學意義（P＝0.63，I2＝0%），故采用固定效應模型分析，分析結果提示未保留LCA組與保留組在IMA根部淋巴結清掃數上差異無統計學意義（MD＝-0.09，95%CI：-0.22～0.04，P＝0.19）（圖4）。

2.2.5 術后局部復發率 有6篇研究［8，12，15-17，22］報道術后2年局部復發情況，共納入研究對象520例。各研究之間異質性差異無統計學意義（P＝0.85，I2＝0%），使用固定效應模型進行Meta分析，分析結果顯示未保留LCA組術后局部復發率與保留組相當，差異無統計學意義（OR＝1.30，95%CI：0.61～2.79，P＝0.50）（圖5）。

2.2.6 術后遠處轉移率 有6篇文獻［8，12，15-17，22］研究報道術后2年遠處轉移情況，共納入研究對象520例。各研究間異質性無統計學意義（P＝0.56，I2＝0%），故采用固定效應模型進行Meta分析，分析結果提示未保留LCA組術后遠處轉移發生率與保留組相當，差異無統計學意義（OR＝1.15，95%CI＝0.65～2.05，P＝0.63）（圖6）。

2.2.7 預防性造口發生率 有8 篇文獻［8，12-14，16，18，25-26］研究報道預防性造口情況，共納入4 098例病人。研究間異質性差異無統計學意義（P＝0.09，I2＝43%），采用固定效應模型進行Meta分析，分析結果提示未保留LCA組預防性造口發生率較保留組高且差異有統計學意義（OR＝1.74，95%CI＝1.48～2.04，P＜0.000 01）（圖7）。

圖2 保留左結腸動脈（LCA）組與對照組術后吻合口漏發生率對比森林圖

圖3 保留LCA組與對照組殘端缺血性改變發生率對比森林圖

圖4 保留左結腸動脈（LCA）組與對照組術中清掃腸系膜下動脈（IMA）根部淋巴結數對比森林圖

圖5 保留左結腸動脈（LCA）組與對照組術后局部復率對比森林圖

圖6 保留左結腸動脈（LCA）組與對照組術后遠處轉移對比森林圖

圖7 保留左結腸動脈（LCA）組與對照組術中預防性造口發生率對比森林圖

2.2.8 術中出血量 有15篇文獻［7-12，14-22］研究報道術中出血情況，共納入2 499例病人。研究間存在較大異質性（P＜0.000 01，I2＝96%），逐一排除納入文獻進行敏感性分析，未發現導致異質性來源，考慮各研究間異質性可能來源于臨床或方法學，通過仔細閱讀文獻全文，未發現具體異質性來源，故對研究結果不進行合并。對術中出血量有報道的研究中有13篇研究［8-12，14-18，20-22］結果提示保留LCA組術中出血量與對照組差異無統計學意義。有2篇研究［7，19］結果顯示未保留LCA組術中出血量較保留組多且差異有統計學意義。

2.2.9 術后首次排氣時間 有13篇研究［7-8，10-12，14-16，18-22］報道術后首次排氣情況，共納入2 261例病人。研究間存在較大異質性（P＜0.000 01，I2＝99%），逐一排除納入文獻進行敏感性分析，未發現導致異質性來源，考慮各研究間異質性來源于臨床或方法學，通過仔細閱讀文獻全文，未檢查出具體異質性來源，故對研究結果不進行合并。對術后首次排氣時間有描述的研究中有6篇研究［7-8，15-16，20-21］結果提示，保留LCA組與對照組術后首次排氣時間差異無統計學意義；有6篇研究［10-12，14，18，22］結果認為未保留 LCA 組術后首次排氣時間較保留組晚，差異有統計學意義；有1篇研究［24］結果認為未保留LCA組術后首次排氣時間較保留組早，且差異有統計學意義。

2.2.10 術后尿潴留 有 11 篇文獻［9，11-12，14，18-24］研究報道術后尿潴留發生情況，共納入研究對象2807例。各研究間異質性無統計學意義（P＝0.55，I2＝0%），采用固定效應模型進行Meta分析，分析結果提示未保留LCA組術后尿潴留發生率與保留組相當，差異無統計學意義（OR＝1.08，95%CI：0.80～1.45，P＝0.62）（圖8）。

2.2.11 術后性功能障礙發生率 有3篇研究［18-20］報道術后性功能障礙發生情況，共納入研究對象719例。各研究間異質性無統計學意義（P＝0.48，I2＝0%），使用固定效應模型進行Meta分析，分析結果提示未保留LCA組術后性功能障礙發生率與保留組相當，差異無統計學意義（OR＝0.98，95%CI：0.61～1.58，P＝0.92）（圖9）。

2.2.12 術后住院時間 有 6 篇研究［11、13-14、18、20、25］報道術后住院時間，共納入研究對象2 152例。各研究間存在較大異質性（P＜0.000 01，I2＝100%），通過敏感性分析發現，異質性來源于同一研究者駱洋的2篇研究［14，18］，排除異質性來源研究后共納入研究對象1 249例，通過合并后觀察發現各研究間存在中等程度異質性（P＝0.09，I2＝53%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，分析結果提示未保留LCA組術后住院時間與保留組相當，差異無統計學意義（MD＝0.03，95%CI：-0.18～0.24，P＝0.76）（圖10）。

2.2.13 發表偏倚 可見一定的發表偏倚（圖11）。

3 討論

目前直腸癌根治術采用微創方式在國內外已得到廣泛開展，但對于術中是否保留LCA仍無統一標準，本文通過研究直腸癌根治術保留LCA與否，對病人近期并發癥及遠期療效影響發現，保留LCA組較未保留組能夠明顯降低直腸癌病人術后吻合口漏的發生率、吻合口殘端缺血性改變發生率及預防性造口發生率，同時在IMA根部淋巴結清除率、術后性功能障礙發生率、術后尿潴留發生率、術后局部復發率、遠處轉移率等與對照組相當。

在此研究之前也有研究［27］對直腸癌根治術中LCA保留與否進行Meta分析，本研究在該項研究的基礎上增加了幾篇高質量近期研究，納入研究樣本量增大，研究結果更為可靠，且本研究在對術后并發癥分析過程中還分析了術后尿潴留及性功能障礙的發生情況，既往研究在腫瘤學預后上籠統將局部復發及遠處轉移一起合并分析，而本研究則對其分別進行統計分析。

圖8 保留左結腸動脈（LCA）組與對照組術后尿潴留發生率對比森林圖

圖9 保留左結腸動脈（LCA）組與對照組術后性功能障礙發生率對比森林圖

圖10 保留左結腸動脈（LCA）組與對照組術后住院時間對比森林圖

圖11 吻合口漏研究文獻發表性偏倚漏斗圖

吻合口漏為直腸癌術后嚴重的并發癥之一，一旦發生將會導致嚴重的后果，多數需持續沖洗引流、加強抗感染，嚴重時甚至需要再次手術等處理［28-30］，不僅導致住院時間延長、醫療費用增多，病死率增高，甚至還有可能增加腫瘤局部復發率［31］。影響吻合口漏的因素眾多，其中局部血供為其獨立危險因素，直腸癌切除術后吻合口局部血供主要依靠邊緣動脈及Riolan動脈弓提供，Seike等［32］通過多普勒超聲檢查證實，高位結扎IMA后結腸斷端血供分數下降較為顯著，且年齡越大下降幅度越明顯。本研究納入文獻中有20篇［7-26］對直腸癌前切術后吻合口漏有描述，對所納入文獻進行綜合分析，結果提示保留LCA組吻合口漏發生率較對照組明顯降低，差異有統計學意義。有5篇［7，9-10，15，19］對吻合口殘端缺血性改變進行描述，Meta分析結果提示保留LCA組殘端缺血性改變發生率較對照組明顯降低，差異有統計學意義。研究結果表明保留LCA對維持吻合口局部血液供應起到關鍵性作用。預防性造口為吻合口漏的保護性因素，Hinoi等［33］研究表明保留LCA可降低預防性回腸造口發生率，與本研究中Meta分析研究結果一致。

IMA根部淋巴結轉移是影響病人長期預后的獨立危險因素［34］，因此該站淋巴結的徹底清除顯得尤為重要。有研究表明HT能夠明顯降低直腸癌的局部復發率［35-36］，但Cirocchi等［37］的薈萃分析顯示不保留LCA組與保留組相比，在生存獲益方面并無明顯優勢。支持保留LCA者認為，IMA根部淋巴結的清掃在兩種不同手術方式中并無差異，腹腔鏡的高清放大作用可以清晰顯露IMA根部的淋巴脂肪組織，可以在直視下精確的游離出IMA及其分支，故保留LCA組與不保留LCA組可以獲得相同的淋巴結清掃數，并不會降低淋巴結清掃的標準［16-17］。本研究納入文獻中有 8篇研究［7，9-11，13，15，19-20］對第 3站淋巴結有描述，有 6 篇研究［8，12，15-17，22］對局部復發及遠處轉移進行描述，分別對其綜合分析，結果提示保留LCA組與對照組在第3站淋巴結清掃數、局部復發及遠處轉移均差異無統計學意義。

直腸癌病人術后性功能障礙與尿潴留的發生均與盆腔自主神經損傷有關，直腸癌在根治的前提下盡可能保留病人正常生理功能已是現代直腸外科治療的方向［38］。徐景志等［39］的研究認為保留LCA組術后排尿障礙和射精功能障礙發生率顯著高于對照組，但同時也有研究者得出相反的結論，Mari等［40］的一項隨機對照研究結果發現，保留LCA組病人術后在排尿情況及性功能評價明顯優于對照組。本文納入文獻中分別有 11 篇［9，11-12，14，18-24］及 3［18-21］篇研究對術后尿潴留及性功能障礙有描述，綜合性Meta分析結果表明保留LCA組術后尿潴留及性功能障礙發生率與對組相當，差異無統計學意義。

本研究分析結果與前人研究結果基本一致，是對前人研究結果穩定性的進一步確認及補充。然而，本研究也存在一定局限性，納入的研究中隨機對照較少，在對直腸癌術后局部復發及遠處轉移評價中隨訪時間較短，因此仍需要大量本的前瞻性、多中心的隨機對照研究進一步驗證。

4 結論

直腸癌切除術保留LCA組與不保留組相比，能夠明顯降低吻合口漏的發生，同時對近期并發癥及遠期療效并無影響。故認為保留LCA的LT切實有效，建議直腸癌手術病人應常規保留LCA，特別對于高齡病人同時合并糖尿病、血管疾病及呼吸系統疾病者更應該加以保留。