食管鱗癌患者上消化道腫瘤家族史與其臨床病理特征及預后的關系

范瑩瑩，侯志超，李強明，劉天陽，李向楠

(鄭州大學第一附屬醫院 胸外科，河南 鄭州 450052)

食管癌具有高侵襲性和高死亡率，是全球常見的惡性腫瘤之一，而我國是全球食管癌發病率和死亡率最高的國家[1]。我國食管癌病理類型主要為鱗癌。在我國北方食管鱗癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)的流行地區，家譜調查證明了高危家庭的存在[2]。家族性ESCC的基因表達模式與散發性病例差異顯著，且證實上消化道腫瘤(upper gastrointestinal cancer，UGIC)家族史陽性的ESCC患者存在潛在遺傳[3-4]。目前認為遺傳因素是食管癌重要的影響因素，但是遺傳和ESCC的發生、發展、預后關系的研究較少。食管癌主要受基因和生活習慣的相互影響，在高危人群中進行全面的生活方式干預，則很有可能抑制食管癌的發生[5]。本研究針對在鄭州大學第一附屬醫院就診且行根治性手術治療的ESCC患者，回顧性分析一級親屬UGIC家族史與ESCC患者臨床病理特征和預后的關系，明確ESCC的遺傳特點，并在校正混雜因素后，進一步比較家族史陽性ESCC患者死亡風險的影響因素，以指導ESCC的臨床干預和預防。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入標準：(1)經病理組織學確診為ESCC；(2)行根治性食管癌切除術；(3)有完整的一級親屬惡性腫瘤家族史相關信息。排除標準：(1)經病理組織學確診為非鱗癌(腺癌、類癌及神經內分泌癌等)；(2)無隨訪資料；(3)術前接受新輔助化療；(4)原位癌。UGIC家族史定義為患者的一級親屬中存在病理確診的UGIC患者。共923例患者納入研究，家族史陽性患者182例，家族史陰性患者741例，男570例，女353例，年齡為35～94歲，中位年齡為60歲。本研究通過鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審批，患者或家屬術前均簽署手術知情同意書。

1.2 隨訪采用電話方式進行隨訪，了解患者的生存情況。 隨訪時間截至2019年11月20日。總生存時間(overall survival time，OS)定義為確診日期到隨訪截止或腫瘤相關死亡的時間。隨訪時間為1～115個月，中位隨訪時間為39個月。

1.3 統計學分析采用 SPSS 22.0統計軟件分析數據。計數資料采用雙側χ2檢驗，生存分析用Kaplan-Meier法并行Log-rank檢驗，多因素分析用Cox比例風險模型。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 UGIC家族史與ESCC患者臨床病理特征的關系家族史陽性患者的腫瘤為T1期、中低分化高于家族史陰性患者，大體類型為潰瘍型和髓質型者的比例低于家族史陰性患者，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 UGIC家族史與ESCC臨床病理特征的關系[n(%)]

2.2 UGIC家族史與ESCC患者OS的關系UGIC家族史陽性患者的中位OS為59個月，UGIC家族史陰性患者的中位OS為68個月，差異無統計學意義(P=0.598)。將UGIC家族史陽性患者根據親屬類型進行細分，發現親屬僅含同胞的患者中位生存時間為31個月，低于其他患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 有、無UGIC家族史ESCC患者預后的單因素分析

2.3 UGIC家族史與ESCC患者預后影響因素的關系單因素分析發現家族史陽性患者的預后影響因素為年齡、大體分型、T分期、N分期、病理分期、親屬類型(均P<0.05)。家族史陰性患者的預后影響因素為年齡、T分期、N分期、腫瘤長度、淋巴結轉移率、病理分期、大體類型(均P<0.05)。見表2。Cox比例風險模型分析顯示，影響家族史陽性患者OS的獨立因素為T分期、親屬類型(均P<0.05)。影響家族史陰性患者OS的獨立因素為T分期、淋巴結轉移率(均P<0.05)。見表3。

表3 有、無UGIC家族史ESCC患者預后的Cox比例風險模型

3 討論

研究證實，ESCC的預后相關因素包括臨床病理因素[6](腫瘤大小、分化程度、淋巴結轉移、腫瘤分期、食管癌家族史)、生活方式[5](飲食習慣、吸煙、飲酒等)、年齡[7]、性別[8]、免疫能力[9]、炎癥指標[10]等，但關于UGIC家族史與ESCC預后關系的報道較少且存在爭議。Su等[3]、Hu等[4]、Zhou等[11]研究結果均顯示特定基因型改變可增加UGIC家族史陽性ESCC患者的易感性，Ge等[12]研究表明磷酸酶和張力蛋白同源物基因降低UGIC家族史陽性患者的ESCC易感性。這些研究均提示遺傳背景可能在UGIC家族史陽性ESCC的發展中起重要作用。但Dhillon等[13]、Tarleton等[14]研究表明癌癥家族史與食管癌發病不相關。造成這種差異的原因(環境暴露、地理和文化因素等)應在未來的研究中進行分析討論。Wen等[2]研究發現，UGIC家族史陽性ESCC患者的生存率更低，本研究結果與之相一致。

本研究中UGIC家族史陽性患者的OS與陰性者相差9個月，但無統計學差異。原因可能為生存數據離散程度較大，導致UGIC家族史陽性和陰性患者的數據交叉較多。本研究創新性地分析了UGIC家族史陽性和陰性ESCC患者的預后影響因素。Cox比例風險模型顯示，影響UGIC家族史陰性患者OS的獨立預后因素為T分期和淋巴結轉移率，影響UGIC家族史陽性患者OS的獨立預后因素為T分期和親屬類型。本研究發現，僅同胞既往患UGIC的ESCC患者預后較差。Chen等[15]關于食管癌家族史與ESCC關系的研究發現，一級親屬為同胞者患ESCC的風險較高。Bednar等[16]研究表明一級親屬中同胞的遺傳易感性高于父母和子女。這種現象表明隱性或X連鎖易感基因可能與ESCC的發生有關，或者同胞在生活中有更多相似的危險因素。此方面研究較少，需要進一步深入研究。

本研究表明，家族史陽性患者多為早期、中低分化，大體類型多為相對少見類型，與Wen等[2]、Jiang等[6]的研究結果一致。可能原因為家族史陽性患者相關體檢意識更強，發現早期癥狀后即進行相關檢查，有利于發現病變。研究表明，在高危人群中進行全面的生活方式干預可能抑制食管癌的發生[5]，但很多癌癥家族史患者并無預防及相關體檢意識[17]。故對家族史陽性者行相關醫學知識教育，督促其定期行胃鏡體檢十分必要。

綜上所述，有、無UGIC家族史的ESCC患者之間臨床病理特征存在差異，且UGIC家族史與ESCC患者預后存在相關性，但其不是影響ESCC患者預后的獨立因素。UGIC家族史陽性患者中，一級親屬僅為同胞的患者的OS低于其他家族史陽性患者。在以往研究的基礎上進一步開展基于更大樣本量以及分子機制的相關研究是必要的。