缺血性心肌病患者心功能與甲狀腺功能的關(guān)系

周倩，趙洛沙，李平

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450052；2.河南醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校 醫(yī)學(xué)系，河南 鄭州 451191)

缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy，ICM)指長期心肌缺血導(dǎo)致心肌營養(yǎng)障礙、萎縮，抑或大面積梗死后心肌局限性或者彌漫性纖維化，從而使心臟擴(kuò)大、僵硬，收縮和(或)舒張功能障礙[1]，導(dǎo)致心肌長期缺血的原因中以冠心病(coronary heart disease，CHD)最為多見。據(jù)2018《中國心血管病報(bào)告》[2]數(shù)據(jù)顯示，我國現(xiàn)患心血管疾病總?cè)藬?shù)近3億，其中CHD患者人數(shù)達(dá)1 100萬，心力衰竭(heart failure，HF)患者總數(shù)為450萬，后者中ICM患者所占比例逐年攀升。與其他病因?qū)е碌腍F相比，ICM患者存活時間短，生活質(zhì)量更差，如何改善此類患者預(yù)后仍是目前研究的熱點(diǎn)。既往研究發(fā)現(xiàn)血清甲狀腺激素水平對心血管穩(wěn)態(tài)的維持起著至關(guān)重要的作用，甲狀腺激素不僅可改善心肌舒縮功能，還可促進(jìn)心肌內(nèi)血管再生，對胞外基質(zhì)也有保護(hù)作用[3]。甲狀腺激素還可通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞線粒體功能影響其能量供應(yīng)，而甲狀腺功能異常與CHD的發(fā)生及HF的進(jìn)展密不可分，并可增加HF的發(fā)生風(fēng)險。目前，對于ICM患者心功能與甲狀腺功能的關(guān)系研究較少。本研究旨在探討甲狀腺功能與ICM患者心功能的相關(guān)性，為ICM的臨床診治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2018年6月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管病醫(yī)院診斷為ICM的100例患者作為研究對象。按照左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)是否大于35%分為兩組。其中LVEF≤35%組55例，LVEF>35%組45例。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)ICM診斷參考標(biāo)準(zhǔn)[4]為無論既往有無明確的心肌梗死或心絞痛病史，冠脈造影存在以下情況之一，左主干或前降支近端75%以上的狹窄，雙支或三支血管存在75%以上的狹窄，心臟超聲提示心臟明顯擴(kuò)大，男性左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)>55 mm，女性LVEDD大于50 mm。(2)HF診斷參考Framingham診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，符合其中2條主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，或者1條主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和2條次要診斷標(biāo)準(zhǔn)。其主要診斷標(biāo)準(zhǔn)為心臟擴(kuò)大、第三心音奔馬律、肺部啰音、急性肺水腫、頸靜脈怒張、肝頸靜脈回流征陽性、夜間陣發(fā)性呼吸困難或端坐呼吸。次要標(biāo)準(zhǔn)包括夜間咳嗽、肝大、踝部水腫、胸腔積液、心動過速，肺活量減少至最大值的1/3，治療5 d內(nèi)體質(zhì)量下降超過4.5 kg。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)現(xiàn)患甲狀腺疾病；(2)近3個月曾應(yīng)用胺碘酮、糖皮質(zhì)激素、苯妥英鈉、干擾素、多巴胺等影響甲狀腺功能的藥物或應(yīng)用含碘造影劑；(3)風(fēng)濕性瓣膜性心臟病、原發(fā)擴(kuò)張型心肌病、肺源性心臟病、先天性心臟病等非心臟缺血原因所致的心臟擴(kuò)大、心功能不全；(4)其他如惡性腫瘤、嚴(yán)重全身性感染、嚴(yán)重肝腎功能不全、傳染病等。

1.2 觀察指標(biāo)所納入患者均于入院第2天清晨空腹抽取外周靜脈血，檢測血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)。由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管超聲專科醫(yī)生行心臟彩色多普勒超聲檢查，收集相關(guān)指標(biāo)包括左心房內(nèi)徑(left atrial diameter，LAD)、LVEDD、LVEF。所有患者均保留近6個月內(nèi)本院選擇性冠狀動脈造影檢查結(jié)果，遵循Gensini評分標(biāo)準(zhǔn)，由本專業(yè)有資歷的介入醫(yī)生協(xié)助指導(dǎo)，完成對患者冠脈造影結(jié)果評分。本研究甲狀腺功能三項(xiàng)參考范圍：FT3為3.28～6.47 pmol·L-1，F(xiàn)T4為7.90～18.40 pmol·L-1，TSH為0.56～5.91 mIU·L-1。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及觀察指標(biāo)ICM患者中LVEF≤35%組共55例(男36例)，平均年齡(67.91±7.99)歲，LVEF>35%組45例(男25例)，平均年齡(69.51±9.15)歲，以上指標(biāo)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。LVEF≤35%組患者血清FT3低于LVEF>35%組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且LVEF≤35%組患者心臟彩超測得LAD、LVEDD均大于LVEF>35%組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床基本資料及觀察指標(biāo)比較

2.2 ICM患者甲狀腺功能與心功能的相關(guān)性分析ICM患者甲狀腺功能與心功能的相關(guān)分析結(jié)果顯示，以NYHA心功能分級作為ICM患者心功能狀態(tài)的參考指標(biāo)時，TSH與心功能分級呈正相關(guān)(r=0.262，P=0.008)。以LVEF衡量ICM患者心功能狀態(tài)時，ICM患者FT3與LVEF呈正相關(guān)(r=0.371，P<0.001)。以BNP水平評價ICM患者心功能狀態(tài)時，F(xiàn)T3與BNP呈負(fù)相關(guān)(r=-0.333，P=0.001)，F(xiàn)T4與BNP呈負(fù)相關(guān)(r=-0.346，P<0.001)。見表2。

表2 ICM患者甲狀腺功能三項(xiàng)與心功能有關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

ICM指冠脈病變(常為多支病變)造成的心臟擴(kuò)大和HF，為CHD分型之一。ICM患者常有明確CHD史，這是與原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病最大的鑒別點(diǎn)，心臟彩超提示心臟結(jié)構(gòu)改變，功能下降，冠脈病變程度越重，心臟擴(kuò)大越明顯，心功能受損越嚴(yán)重[6]。目前尚無指南規(guī)定ICM統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但I(xiàn)CM患者共同具備兩大特征已達(dá)成共識：診斷ICM時首先要有嚴(yán)重冠脈病變的證據(jù)，如冠脈造影、冠脈血管成像等，其次有心臟體積擴(kuò)大伴心功能下降的依據(jù)。2002年，F(xiàn)elker等[7]為明確ICM診斷準(zhǔn)則，根據(jù)大量臨床CHD合并HF患者的資料分析表明當(dāng)LVEF<40%時，患者預(yù)后更差，發(fā)生不良心血管事件風(fēng)險明顯提升，建議把LVEF<40%作為ICM的診斷參考標(biāo)準(zhǔn)之一。然而近期研究發(fā)現(xiàn)CHD合并HF患者的LVEF并非全低于40%[8]。參照2016歐洲心臟病學(xué)會(The European Society of Cardiology，ESC)心力衰竭診斷指南[9]及我國《慢性心力衰竭診治指南2018》[10]，根據(jù)LVEF將HF患者分為3種類型：LVEF<40%稱為射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)，LVEF為40%～49%稱為射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭(heart failure with mid-range or borderline ejection fraction，HFmrEF)，LVEF≥50%稱為射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)。本研究選用LVEF為35%作為分組界值，是基于臨床研究證明當(dāng)ICM患者LVEF<35%時多已出現(xiàn)較典型的HF癥狀及全身各系統(tǒng)不良并發(fā)癥[8]，研究這部分ICM甲狀腺功能與心功能的相關(guān)性臨床意義更大。

本研究結(jié)果顯示：ICM患者甲狀腺激素水平處于正常參考范圍，但其中LVEF≤35%的患者中FT3水平低于LVEF>35%的患者，且相關(guān)性分析表明FT3水平與LVEF呈正相關(guān)，與BNP呈負(fù)相關(guān)，表明ICM嚴(yán)重HF的患者的心功能與FT3水平降低存在關(guān)聯(lián)。可能與以下因素相關(guān)：(1)因心臟泵血功能受損致甲狀腺長期處于缺血狀態(tài)，使其激素分泌功能受損。(2)有臨床研究發(fā)現(xiàn)合并甲狀腺功能減退的急性心肌梗死患者更容易發(fā)展為ICM[11]，可能是因?yàn)榧谞钕偌に氐拖驴芍滦募⌒用}稀疏化，心肌細(xì)胞減少并大面積纖維化，從而影響心肌血液供應(yīng)。另外，在心肌梗死后的晚期，壞死心肌中脫碘酶3的高表達(dá)導(dǎo)致局部心肌呈現(xiàn)“甲狀腺激素缺乏狀態(tài)”，延緩心肌損傷的恢復(fù)。(3)ICM患者大多為老年患者，隨著年齡增長，甲狀腺功能逐步退化，引起生理性甲狀腺功能減退。(4)ICM患者體內(nèi)白介素-1和白介素-6、腫瘤壞死因子水平較高，而這三者不僅抑制T3的分泌，還可抑制T4脫碘為T3。既往研究證明甲狀腺激素缺乏可通過加重冠脈粥樣硬化，影響冠脈血流儲備功能而減少心臟血供，并且加重缺血心肌的重構(gòu)，最終導(dǎo)致心功能不全[12]。因此，甲狀腺功能對ICM發(fā)生、發(fā)展的影響不容忽視。國外研究表明，甲狀腺激素對HF患者具有多重影響，即高水平甲狀腺激素可提高心肌代謝率及耗氧量進(jìn)而加重HF，甲狀腺激素中等程度降低時，心肌耗氧量減少，此時利于心肌細(xì)胞功能恢復(fù)，而當(dāng)甲狀腺激素重度降低時，由于上調(diào)作用使甲狀腺激素受體結(jié)合點(diǎn)和甲狀腺激素結(jié)合力提高，胞質(zhì)和胞核上甲狀腺激素分布比例改變，受體結(jié)合率增高，組織攝取甲狀腺能力增強(qiáng)，出現(xiàn)細(xì)胞層面“甲亢反應(yīng)”，進(jìn)而加重HF[3]。

此外，本研究心臟彩超示ICM患者LAD、LVEDD已超出正常參考值，且LVEF≤35%的ICM患者左心明顯大于LVEF>35%的ICM患者，表明ICM患者心臟已發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能的改變，隨著射血分?jǐn)?shù)下降，左室重構(gòu)越明顯。近些年來，研究人員越來越關(guān)注甲狀腺功能減退與HF兩者之間的關(guān)聯(lián)。龐玉萍等[13]、顏素嵐等[14]研究均發(fā)現(xiàn)老年慢性HF患者甲狀腺激素減低的發(fā)生率隨著心功能NYHA分級的增加而上升，且心功能在Ⅲ級及以上者血清FT3水平較心功能Ⅱ級者顯著減低，與本研究結(jié)論一致。有動物實(shí)驗(yàn)表明甲狀腺激素低下狀態(tài)可引起心肌收縮功能的減退，心臟擴(kuò)大，而對HF倉鼠補(bǔ)充甲狀腺激素后可明顯延緩HF進(jìn)展，改善心肌細(xì)胞收縮力[15]，可能與甲狀腺激素改善冠脈微循環(huán)，上調(diào)心肌基因表達(dá)功能蛋白，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善心肌收縮與舒張功能等機(jī)制相關(guān)。毛姍姍等[16]認(rèn)為補(bǔ)充小劑量甲狀腺激素可改善甲狀腺功能減退合并心功能不全新生兒的心功能與甲狀腺功能。鄧紅霞等[17]發(fā)現(xiàn)對于頑固性HF合并亞臨床甲狀腺功能減退患者，在常規(guī)治療的同時加用小劑量左旋甲狀腺激素，患者臨床癥狀及心功能指數(shù)可顯著改善。鄔海燕等[18]發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能激素水平低下與冠脈多支病變及心功能惡化等均有顯著相關(guān)性，但在心功能不全患者合并甲狀腺激素低下時，是否有必要補(bǔ)充甲狀腺激素，目前國內(nèi)外相關(guān)研究[19]仍未達(dá)成共識。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)ICM患者血清FT3水平隨著LVEF降低而降低，與LVEF變化呈正相關(guān)，與BNP水平呈負(fù)相關(guān)。因此，F(xiàn)T3或可作為初步評估ICM心功能的參考指標(biāo)之一。同時，前述有關(guān)研究表明甲狀腺功能激素水平影響急性心肌梗死與HF患者的預(yù)后，增加急性心肌梗死后進(jìn)展為ICM的可能，臨床中需密切監(jiān)測CHD患者的甲狀腺功能[10,14]。本文為回顧性研究，樣本數(shù)量偏少，且存在選擇性偏倚，需大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究驗(yàn)證。