經基因診斷的周圍神經病樣肯尼迪病1例報告

方招弟，李志剛，徐武華，張君臣，鐘水生

肯尼迪病(Kennedy disease，KD)是一種臨床罕見的X連鎖隱性遺傳性神經元變性疾病。在既往的文獻中，因神經損傷主要累及脊髓和延髓下運動神經元，故又被稱為脊髓延髓肌萎縮癥(spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA)[1]。近年來，國內外陸續發現以非下運動神經元受損為首發或主要臨床癥狀的個案[2～4]，但鮮有周圍神經病樣型報道。今提供1例我科近期確診的該型個案匯報如下。

1 臨床資料

患者，男，53歲，廣州市郊區農民。因進行性四肢乏力10 y，伴言語含糊、嗆咳、行走不穩5 y于2019年12月4日入院。患者于10 y前首先出現進行性加重的雙下肢乏力，突出表現為長距離步行和下蹲起身吃力，但否認有間歇性跛行、大小便控制困難以及步行不穩等癥狀。隨后出現雙手持重物費力，無法勝任日常田間勞作和基本家務，同時伴隨四肢、軀干和面頰等部位肌肉的逐漸萎縮、不斷加頻的無痛性肌跳以及無腫脹感和觸痛的雙乳增大。近5 y漸出現行走不穩，需小心翼翼，并經?？绰访?，同時伴有吐詞不清、飲水嗆咳、咀嚼無力、食道梗阻感和醉酒樣頭暈等癥狀。

患者已婚，育2子，體健，否認家族中有類似癥狀患者。體格檢查：血壓136/80 mmHg，神志清楚，對答切題，構音不清，高級神經功能檢查正常。雙側眼裂、額紋和鼻唇溝對稱。雙側咽反射完全消失，伸舌居中，舌緣略呈齒狀并可見明顯的舌肌纖顫。肩胛、軀干及四肢和面部，尤其是大小魚際肌、掌指骨間肌可見明顯的肌萎縮(見圖1A～D)，肌固有反射減弱，肌張力大致正常，近端肌力IV級，遠端肌力V-級。四肢腱反射減弱，上下肢錐體束征陰性。雙手意向性震顫，步態不穩，走直線不能，Romberg征：睜眼(-)閉眼(+)，加強征(+)。痛覺、溫度覺、震動覺、位置覺均減退。明顯的乳房發育(見圖1E)，但體毛分布及外生殖器未見異常。

圖1 患者肌萎縮、乳房發育情況(A～E)

輔助檢查：三大常規、肝腎功能、空腹和餐后血糖、血脂、甲狀腺功能、各種炎癥、腫瘤和傳染病指標以及心電圖、全腹部彩超和胸片均未見明顯異常。肌酸激酶升高(637.7U/L，正常參考值50～310U/L)，但肌酸激酶同工酶正常。性激素五項：促黃體生成素9.17 IU/L(參考值1.7～8.6 IU/L)，垂體催乳素14.69 μg/L(參考值4.04～15.2 μg/L)，促卵泡生成素7.29 IU/L(參考值1.5～12.4 IU/L)，雌二醇117.50 pmol/L(參考值94.8～223 pmol/L)，睪酮7.82 μg/L(參考值1.93～7.40 μg/L)。頭顱MR和MRA無明顯異常發現，頸腰椎MR提示頸 3/4、頸 4/5、腰 3/4、腰 4/5 椎間盤輕度膨出。

神經電生理檢查結果：肌電圖：(1)運動神經傳導：左上肢尺神經，右側正中神經 DL延長，CMAP降低；雙下肢腓總神經、脛神經MCV減慢，DL延長，CMAP降低；2)感覺神經傳導：雙側正中神經、左側尺神經SCV減慢，SNAP 降低；右尺神經SNAP未測出，左側腓淺神經SNAP降低，腓腸神經SCV減慢，SNAP 降低；右側腓淺神經，腓腸神經均未測出；(3) 神經電圖：左下肢脛神經、左側正中神經F波、H反射潛伏時延長，右下肢脛神經、右側正中神經F波未測出；(4)針極肌電圖：右側斜方肌、左側胸鎖乳突肌、雙側拇短展肌、左側骨間肌、左側肱二頭肌、雙下肢脛前肌、腓腸肌有少量纖顫、正尖電位，MUP 增寬，募集降低。

基因檢測：雄激素受體(AR)基因第1外顯子中的三核苷酸(CAG)重復序數為50次，屬于全突變范圍(見圖2)。

圖2 患者血樣本雄激素受體基因第 1 外顯子中 CAG 重復序列數為50

治療：患者因個人原因未接受抗雄激素治療，僅接受一周的神經營養類藥物及對癥治療，癥狀未見明顯變化。

2 討 論

本例患者的臨床存在以下特征：(1)緩慢起病，進行性加重；(2)癥征主要累及肌肉運動和感覺系統，且肌萎縮明顯；(3)肌電圖檢查提示廣泛的運動和感覺神經受損；(4)明顯的男性乳房發育。結合其高達50次的AR基因第1外顯子CAG重復次數，符合2011年修訂的KD確診標準[5]。

本例患者的肌無力發展模式與國內外文獻報道的絕大多數KD患者一樣，自下往上，逐步發展至舌面部，就診時雖四肢肌肉萎縮明顯，仍能保持一定的機動性[6]。值得注意的是，近年來陸續出現缺乏明顯肌無力和肌萎縮征的非經典個案，如以手顫[7]、延髓肌無力[8]、肌痛[9]、肢體感覺異常[10]、乳房發育[11]或性功能障礙[8]等為首發癥狀者。值得一提的是，本例患者臨床上肌萎縮、肌束震顫遠較無力癥狀更為明顯，且伴隨著肌固有反射、腱反射、深淺感覺的減弱，而其肌電圖檢查并未發現經典的下運動神經元受損征象，強烈提示其神經損傷部位為周圍神經。

KD的發病機制迄今未明。在以下幾種可能的機制：(1) 配體依賴的AR毒性作用；(2)線粒體功能損傷所致氧化應激；(3)自噬性改變；(4)AR激活功能區域-2調節功能受損等[12]中更多指向第一種機制：轉基因KD模型雄性小鼠能成功復制出KD樣臨床癥狀，并在體內檢出大量的突變AR蛋白，而接受藥物抗雄激素治療或者閹割后，其臨床癥狀可被糾正[13]，這與臨床上廣泛觀察到的男性患者居多以及AR突變基因女性攜帶者多無明顯癥狀的現象相符。鑒于AR廣泛分布于全身各個臟器，結合近期文獻報道的多樣性病理損傷，本病例進一步支持這一觀點：KD很可能不是一種傳統意義上的單純下運動神經元變性疾病，更可能是一種多系統受累的全身性疾病[14，15]。目前尚不清楚CAG重復序列數目與臨床之間的關聯。較為肯定的是，CAG重復序列數目與發病年齡呈負相關，即重復次數越多，發病年齡越早。而重復次數與臨床癥狀和病情嚴重程度之間的關系尚存爭議，國外學者更傾向于正相關聯[15]，而國內學者則多持無關論[16，17]。目前我們尚不清楚該患者癥狀的未來走向，但從其現有的臨床表象來看，不排除進一步發展出下運動神經元受損的可能，有待于后期的隨訪加以證實。

目前KD尚無有效的治療方法，重點在于并發癥的預防，抗雄激素藥物治療亮丙瑞林在2期臨床試驗中已取得部分成效[13]，而基因治療[18]及肌肉導向療法[6]被視為潛在有效的治療選項。