胸腺增生相關的原發性干燥綜合征合并眼肌型重癥肌無力1例報告及文獻復習

王子燚，郭嬌嬌，王 猛，于雪凡

原發性干燥綜合征(primary Sjǒgren’s syndrome，pSS)是一種不伴其他結締組織病變的炎性免疫性疾病，該病以淋巴細胞進行性破壞外分泌腺的為特點。pSS累及神經系統患者臨床表現復雜多樣，但同時合并眼肌型重癥肌無力(ocular myasthenia gravis，OMG)少見。現報道1例與胸腺增生相關的pSS合并OMG患者，患者在切除增生的胸腺后癥狀明顯好轉，旨在加深臨床對自身免疫共性疾病的認識。

1 病例報告

患者，女，65 歲，因“雙眼及唇舌干澀1 y，加重伴雙瞼下垂2 m”于2019年12月22日入院。患者1 y前無誘因出現雙眼及唇舌發干，唾液、哭時淚液明顯減少，癥狀進行性加重，吃飯需飲水送服，伴多顆齲齒，無口腔潰瘍，無脫發、皮疹；偶有活動后雙側膝關節酸痛。未系統診治。2 m前出現雙眼瞼上抬費力，晨輕暮重，視物偶有左右重影。無頭痛、頭暈，無飲水嗆咳，無呼吸困難，精神、睡眠差，大小便如常，近期體重如常。既往否認糖尿病、冠心病、高血壓、結核、肝炎病史，否認食物、藥物過敏史，無毒物接觸史，無煙酒嗜好。查體：血壓138/71 mmHg，部分牙齒脫落，可見黑色牙根。心肺腹查體無異常。神清語利，認知水平正常。雙側眼瞼下垂(雙眼平視時雙瞼下緣遮擋1/2瞳孔)，睜、閉眼力弱，余顱神經未見異常。四肢肌肉無萎縮，未見肌肉束顫及不自主運動。四肢肌力5級。肌張力對稱適中。雙側關節運動覺、位置覺、振動覺對稱正常。共濟試驗正常。Romberg征陰性。雙側病理征陰性。無項強，Kernig征陰性。輔助檢查：眼肌疲勞試驗陽性。新斯的明試驗陽性。重復神經電刺激可見低頻遞減：左側眼輪匝肌 5 Hz衰減 19%，右側眼輪匝肌 5 Hz衰減 17%。肺CT示雙肺下葉炎性改變。胸腺CT+二期增強示：胸腺區略飽滿伴多發小結節，考慮淋巴節可能(見圖1)。Schirmer 實驗陽性。淚膜破裂時間左4.5 s，右4.8 s。腮腺超聲：雙側腮腺實質彌漫性病變。唇腺活檢(見圖2)見淋巴細胞浸潤灶>1個灶。血清抗乙酰膽堿受體抗體陽性。抗核抗體(ANA)：抗SSA-60，抗SSB，顆粒型 1∶3200陽性，抗核糖核蛋白抗體測定 +，抗SSA-52/Ro52；類風濕因子(RF)升高(22.10 IU/ML)；血清學重癥肌無力相關抗體：乙酰膽堿相關抗體(Ach-R)(+)。抗ds-DNA 抗體、抗CCP抗體、抗 Sm抗體均為陰性。血常規、凝血常規、肝腎功能、外科綜合、風濕三項、免疫五項、甲狀腺功能、ANCA、心肌酶、腫瘤標志物、血尿免疫固定電泳均未見明顯異常。入院后診斷原發性干燥綜合征合并眼肌型重癥肌無力。給于溴吡斯的明60 mg，4次/d；甲強龍80 mg靜點，1次/d；輔以人工淚液等支持治療，入院 3 d患者雙側眼裂增寬， 5 d眼干癥狀有所緩解，7 d雙眼睜、閉眼較前有力，但午后仍力弱。出院后按MG規范治療1 m后唇舌干澀癥狀好轉，但雙瞼下垂癥狀改善不明顯，遂于我院胸外科行胸腺切除術，術程順利，病理診斷示(見圖3)：胸腺組織增生，淋巴結8枚反應性增生。術后規律口服激素80 mg，1次/d，每2 w減4 mg；溴吡斯的明60 mg，4次/d。出院3 m后電話隨訪，患者雙瞼上抬有力，無晨輕暮重，已停用溴吡斯的明，雙眼及唇舌偶有干澀現象。出院5 m后隨訪，患者停止口服激素，無眼瞼下垂癥狀，口眼干澀不明顯。

2 討 論

pSS是一種系統性自身免疫性疾病，其特征是唾液腺和淚腺的靶向性炎癥，導致大多數患者口干、眼干，少數患者的唾液腺持續或復發性腫大[1]。該例患者出現牙齒脫落，口眼干燥首先出現，結合患者自身免疫相關抗體檢測以及唇腺活檢，符合pSS診斷標準[2]。部分pSS患者會有肌肉受累的情況，Lindvall等對36例有SS患者肌肉活組織檢查發現，72%有炎癥表現，證明肌肉疼痛以及纖維肌痛可以是SS患者的繼發臨床癥狀[3]。但是合并肌無力少見，獨以眼肌型重癥肌無力(ocular myasthenia gravis，OMG)為并發癥的更為少見。我們報道的患者在有SS癥狀后10 m又相繼出現了晨輕暮重的眼瞼下垂，結合肌電圖以及血清學抗體檢測，符合OMG的診斷。胸腺CT以及增強掃描提示患者存在一定程度的胸腺及淋巴結增生。術后病理證實了胸腺增生的結果。綜上，患者診斷為胸腺增生相關的原發性干燥綜合征合并眼肌型重癥肌無力。小劑量的激素治療加上胸腺切除后療效明顯。

干燥綜合征和重癥肌無力均屬于自身免疫系統疾病的范疇，兩者存在相似的免疫學以及遺傳學基礎，共同造成了免疫平衡紊亂，從而造成了自身免疫性疾病間的重疊現象。兩病同時存在NK細胞以及CD4+、CD25+等調節性T細胞數目或功能下降，進而影響下游炎性因子，如IFN-γ、IL-4等的表達，干預疾病的發生和發展。同時細胞死亡或凋亡碎片清除無效、自抗原修飾、分子擬態等后細胞內抗原的釋放，可能觸發B細胞活化和多克隆擴增后產生免疫球蛋白。近年來研究學者發現自由光鏈的產生與SS以及MG患者發病機制密切相關，提示兩者存在類似的免疫介導機制[4]。

A、B：胸腺核磁平掃；C、D：胸腺核磁增強

鏡下所見淋巴細胞浸潤灶大于1個灶(HE染色，×200)；診斷標準：4 mm2的面積上至少有50個淋巴細胞(1個灶)，則為陽性結果

A：低倍鏡下可見胸腺大體結構正常(HE染色，×40)；B：高倍鏡下可見胸腺組織增生，部分淋巴結反應性增生(HE染色，×200)

1913年，Schumacher等描述了胸腺切除術對MG患者的有效性[5]。隨后的大量的研究調查了胸腺切除對伴有或不伴有胸腺異常的MG患者的益處，并且表明胸腺切除可以明顯改善臨床癥狀和提升胸腺切除后的存活率[6]。現在普遍的做法是建議MG患者切除胸腺從而改善免疫紊亂。對于沒有胸腺瘤的患者，對于血清學ACh-R陽性的患者及時的胸腺切除也是必要的，這樣可以防止增生組織瘤樣改變或者發生惡性轉變，并且切斷免疫紊亂來源，調節失控的免疫系統。不同于Tsai報道的胸腺瘤合并SS及MG患者[7]，本例患者經過病理證實并無胸腺瘤以及惡性改變，預后明顯好于胸腺瘤患者。

對于SS患者的重癥肌無力治療，需要注意到溴吡斯的明的使用會對腺體外分泌功能有所干擾，從而重疊SS所導致的干燥癥狀。已有相關證據表明MG患者的唾液腺被淋巴細胞浸潤的頻率較高，但未出現癥狀或功能損害8，因此需要根據病情對膽堿類藥物以及激素的劑量加以調整。該例患者胸腺切除后療效顯著，配合小劑量激素治療好轉很快，因此未使用丙球以及免疫抑制劑治療。但是，對于SS合并MG 的患者進行長期的隨訪十分必要，因為部分患者在胸腺切除[8]后出現延遲復發的情況并不少見[9]。隨著對免疫相關疾病研究的進展，臨床上類似的免疫共病愈發多見，相似的臨床表現以及檢驗結果需要警惕，避免漏診。