胸腺增生相關(guān)的原發(fā)性干燥綜合征合并眼肌型重癥肌無力1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王子燚，郭嬌嬌，王 猛，于雪凡

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjǒgren’s syndrome，pSS)是一種不伴其他結(jié)締組織病變的炎性免疫性疾病，該病以淋巴細(xì)胞進(jìn)行性破壞外分泌腺的為特點(diǎn)。pSS累及神經(jīng)系統(tǒng)患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，但同時(shí)合并眼肌型重癥肌無力(ocular myasthenia gravis，OMG)少見。現(xiàn)報(bào)道1例與胸腺增生相關(guān)的pSS合并OMG患者，患者在切除增生的胸腺后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，旨在加深臨床對(duì)自身免疫共性疾病的認(rèn)識(shí)。

1 病例報(bào)告

患者，女，65 歲，因“雙眼及唇舌干澀1 y，加重伴雙瞼下垂2 m”于2019年12月22日入院。患者1 y前無誘因出現(xiàn)雙眼及唇舌發(fā)干，唾液、哭時(shí)淚液明顯減少，癥狀進(jìn)行性加重，吃飯需飲水送服，伴多顆齲齒，無口腔潰瘍，無脫發(fā)、皮疹；偶有活動(dòng)后雙側(cè)膝關(guān)節(jié)酸痛。未系統(tǒng)診治。2 m前出現(xiàn)雙眼瞼上抬費(fèi)力，晨輕暮重，視物偶有左右重影。無頭痛、頭暈，無飲水嗆咳，無呼吸困難，精神、睡眠差，大小便如常，近期體重如常。既往否認(rèn)糖尿病、冠心病、高血壓、結(jié)核、肝炎病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史，無毒物接觸史，無煙酒嗜好。查體：血壓138/71 mmHg，部分牙齒脫落，可見黑色牙根。心肺腹查體無異常。神清語利，認(rèn)知水平正常。雙側(cè)眼瞼下垂(雙眼平視時(shí)雙瞼下緣遮擋1/2瞳孔)，睜、閉眼力弱，余顱神經(jīng)未見異常。四肢肌肉無萎縮，未見肌肉束顫及不自主運(yùn)動(dòng)。四肢肌力5級(jí)。肌張力對(duì)稱適中。雙側(cè)關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)覺、位置覺、振動(dòng)覺對(duì)稱正常。共濟(jì)試驗(yàn)正常。Romberg征陰性。雙側(cè)病理征陰性。無項(xiàng)強(qiáng)，Kernig征陰性。輔助檢查：眼肌疲勞試驗(yàn)陽性。新斯的明試驗(yàn)陽性。重復(fù)神經(jīng)電刺激可見低頻遞減：左側(cè)眼輪匝肌 5 Hz衰減 19%，右側(cè)眼輪匝肌 5 Hz衰減 17%。肺CT示雙肺下葉炎性改變。胸腺CT+二期增強(qiáng)示：胸腺區(qū)略飽滿伴多發(fā)小結(jié)節(jié)，考慮淋巴節(jié)可能(見圖1)。Schirmer 實(shí)驗(yàn)陽性。淚膜破裂時(shí)間左4.5 s，右4.8 s。腮腺超聲：雙側(cè)腮腺實(shí)質(zhì)彌漫性病變。唇腺活檢(見圖2)見淋巴細(xì)胞浸潤灶>1個(gè)灶。血清抗乙酰膽堿受體抗體陽性。抗核抗體(ANA)：抗SSA-60，抗SSB，顆粒型 1∶3200陽性，抗核糖核蛋白抗體測定 +，抗SSA-52/Ro52；類風(fēng)濕因子(RF)升高(22.10 IU/ML)；血清學(xué)重癥肌無力相關(guān)抗體：乙酰膽堿相關(guān)抗體(Ach-R)(+)。抗ds-DNA 抗體、抗CCP抗體、抗 Sm抗體均為陰性。血常規(guī)、凝血常規(guī)、肝腎功能、外科綜合、風(fēng)濕三項(xiàng)、免疫五項(xiàng)、甲狀腺功能、ANCA、心肌酶、腫瘤標(biāo)志物、血尿免疫固定電泳均未見明顯異常。入院后診斷原發(fā)性干燥綜合征合并眼肌型重癥肌無力。給于溴吡斯的明60 mg，4次/d；甲強(qiáng)龍80 mg靜點(diǎn)，1次/d；輔以人工淚液等支持治療，入院 3 d患者雙側(cè)眼裂增寬， 5 d眼干癥狀有所緩解，7 d雙眼睜、閉眼較前有力，但午后仍力弱。出院后按MG規(guī)范治療1 m后唇舌干澀癥狀好轉(zhuǎn)，但雙瞼下垂癥狀改善不明顯，遂于我院胸外科行胸腺切除術(shù)，術(shù)程順利，病理診斷示(見圖3)：胸腺組織增生，淋巴結(jié)8枚反應(yīng)性增生。術(shù)后規(guī)律口服激素80 mg，1次/d，每2 w減4 mg；溴吡斯的明60 mg，4次/d。出院3 m后電話隨訪，患者雙瞼上抬有力，無晨輕暮重，已停用溴吡斯的明，雙眼及唇舌偶有干澀現(xiàn)象。出院5 m后隨訪，患者停止口服激素，無眼瞼下垂癥狀，口眼干澀不明顯。

2 討 論

pSS是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其特征是唾液腺和淚腺的靶向性炎癥，導(dǎo)致大多數(shù)患者口干、眼干，少數(shù)患者的唾液腺持續(xù)或復(fù)發(fā)性腫大[1]。該例患者出現(xiàn)牙齒脫落，口眼干燥首先出現(xiàn)，結(jié)合患者自身免疫相關(guān)抗體檢測以及唇腺活檢，符合pSS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。部分pSS患者會(huì)有肌肉受累的情況，Lindvall等對(duì)36例有SS患者肌肉活組織檢查發(fā)現(xiàn)，72%有炎癥表現(xiàn)，證明肌肉疼痛以及纖維肌痛可以是SS患者的繼發(fā)臨床癥狀[3]。但是合并肌無力少見，獨(dú)以眼肌型重癥肌無力(ocular myasthenia gravis，OMG)為并發(fā)癥的更為少見。我們報(bào)道的患者在有SS癥狀后10 m又相繼出現(xiàn)了晨輕暮重的眼瞼下垂，結(jié)合肌電圖以及血清學(xué)抗體檢測，符合OMG的診斷。胸腺CT以及增強(qiáng)掃描提示患者存在一定程度的胸腺及淋巴結(jié)增生。術(shù)后病理證實(shí)了胸腺增生的結(jié)果。綜上，患者診斷為胸腺增生相關(guān)的原發(fā)性干燥綜合征合并眼肌型重癥肌無力。小劑量的激素治療加上胸腺切除后療效明顯。

干燥綜合征和重癥肌無力均屬于自身免疫系統(tǒng)疾病的范疇，兩者存在相似的免疫學(xué)以及遺傳學(xué)基礎(chǔ)，共同造成了免疫平衡紊亂，從而造成了自身免疫性疾病間的重疊現(xiàn)象。兩病同時(shí)存在NK細(xì)胞以及CD4+、CD25+等調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)目或功能下降，進(jìn)而影響下游炎性因子，如IFN-γ、IL-4等的表達(dá)，干預(yù)疾病的發(fā)生和發(fā)展。同時(shí)細(xì)胞死亡或凋亡碎片清除無效、自抗原修飾、分子擬態(tài)等后細(xì)胞內(nèi)抗原的釋放，可能觸發(fā)B細(xì)胞活化和多克隆擴(kuò)增后產(chǎn)生免疫球蛋白。近年來研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)自由光鏈的產(chǎn)生與SS以及MG患者發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，提示兩者存在類似的免疫介導(dǎo)機(jī)制[4]。

A、B：胸腺核磁平掃；C、D：胸腺核磁增強(qiáng)

鏡下所見淋巴細(xì)胞浸潤灶大于1個(gè)灶(HE染色，×200)；診斷標(biāo)準(zhǔn)：4 mm2的面積上至少有50個(gè)淋巴細(xì)胞(1個(gè)灶)，則為陽性結(jié)果

A：低倍鏡下可見胸腺大體結(jié)構(gòu)正常(HE染色，×40)；B：高倍鏡下可見胸腺組織增生，部分淋巴結(jié)反應(yīng)性增生(HE染色，×200)

1913年，Schumacher等描述了胸腺切除術(shù)對(duì)MG患者的有效性[5]。隨后的大量的研究調(diào)查了胸腺切除對(duì)伴有或不伴有胸腺異常的MG患者的益處，并且表明胸腺切除可以明顯改善臨床癥狀和提升胸腺切除后的存活率[6]。現(xiàn)在普遍的做法是建議MG患者切除胸腺從而改善免疫紊亂。對(duì)于沒有胸腺瘤的患者，對(duì)于血清學(xué)ACh-R陽性的患者及時(shí)的胸腺切除也是必要的，這樣可以防止增生組織瘤樣改變或者發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變，并且切斷免疫紊亂來源，調(diào)節(jié)失控的免疫系統(tǒng)。不同于Tsai報(bào)道的胸腺瘤合并SS及MG患者[7]，本例患者經(jīng)過病理證實(shí)并無胸腺瘤以及惡性改變，預(yù)后明顯好于胸腺瘤患者。

對(duì)于SS患者的重癥肌無力治療，需要注意到溴吡斯的明的使用會(huì)對(duì)腺體外分泌功能有所干擾，從而重疊SS所導(dǎo)致的干燥癥狀。已有相關(guān)證據(jù)表明MG患者的唾液腺被淋巴細(xì)胞浸潤的頻率較高，但未出現(xiàn)癥狀或功能損害8，因此需要根據(jù)病情對(duì)膽堿類藥物以及激素的劑量加以調(diào)整。該例患者胸腺切除后療效顯著，配合小劑量激素治療好轉(zhuǎn)很快，因此未使用丙球以及免疫抑制劑治療。但是，對(duì)于SS合并MG 的患者進(jìn)行長期的隨訪十分必要，因?yàn)椴糠只颊咴谛叵偾谐齕8]后出現(xiàn)延遲復(fù)發(fā)的情況并不少見[9]。隨著對(duì)免疫相關(guān)疾病研究的進(jìn)展，臨床上類似的免疫共病愈發(fā)多見，相似的臨床表現(xiàn)以及檢驗(yàn)結(jié)果需要警惕，避免漏診。