真實世界中53075例使用醒腦靜注射液患者臨床用藥特征分析

張成 謝雁鳴 王志飛 高陽 王涵 莊嚴

摘要?通過采集全國39家醫院信息管理系統（Hospital Information System，HIS）中1998—2016年收錄的醒腦靜注射液用藥人群臨床特征信息，經數據規范化后，進行描述性分析。統計結果顯示，53 075例住院患者中男性（62.02%）多于女性（37.98%），年齡中位數為58歲。進一步以性別分層后發現男性患者（7 564例，29.35%）和女性患者（4 970例，31.51%）均以45～65歲最多。入住科室主要為神經科（40.09%）。患者西醫合并疾病以高血壓病（25.29%）和腦梗死（14.75%）占比較高。患者單次給藥劑量的中位數為20 mL，用藥天數3 d以下占比最高（16 736例，32.55%）。臨床常合并使用的西藥為維生素類（62.64%）、氯化鉀（58.43%）、氨溴索（美舒咳）（51.60%）、甘露醇（41.83%），中藥合并用藥以痰熱清注射液（31.82%）、丹紅注射液（9.37%）居多，其次為蛇膽陳皮散（7.28%）、當歸丸（7.11%）。醒腦靜注射液臨床用藥人群以45～65歲的男性為主，神經科使用居多。臨床應用的常見合并疾病有高血壓病、腦梗死、肺部感染、冠心病等，與說明書功能主治基本相符，但存在超說明書使用劑量、違反說明書注意事項的問題，仍需廣大醫生在臨床治療中予以注意。

關鍵詞?醒腦靜;真實世界;大數據;醫院信息管理系統;描述性分析;臨床用藥;特征分析

Abstract?The clinical characteristics information of the patients using Xingnaojing Injections from 1998 to 2016 in the 39 hospital information system （HIS） were collected and descriptively analyzed after data standardization.The statistical results showed that 53，075 hospitalized patients were more male （62.02%） than females （37.98%），and the median age was 58 years old.Further stratification by gender found that male patients （7 564，29.35%） and female patients （4 970，31.51%） were mostly at 45-65 years old.The department was mainly neurology （40.09%）.The diseases of patients with combined with Western medicine were high blood pressure （25.29%） and cerebral infarction （14.75%） accounting for a relatively high proportion.The median number of a single dose was 20 mL，and the highest proportion of the number of drug use days was less than 3 days （16，736，32.55%）.The Western medicines often used in combination were vitamins （62.64%），potassium chloride （58.43%），ambroxol （Misoshu） （51.60%），mannitol （41.83%），and the most common combination of traditional Chinese medicine were mostly Tanqing Liquid （31.82%） and Danhong Injection （9.37%），followed by Shedan Chenpi Powder （7.28%） and Danggui Pills （7.11%）.The clinical medication use population of Xingnaojing Injection was mainly males aged 4～65 years old，and most of them were used in the department of neurology.The common combined diseases in clinical application include hypertension，cerebral infarction，pulmonary infection，and coronary heart disease etc.，which were basically consistent with the indications of the instructions.However，there are problems in using the dosage of the manual and in violation of the instructions，and doctors still need pay attention to it in clinical treatment.

Keywords?Xingnaojing; Real world; Big data; Hospital Information System; Descriptive analysis; Clinical medication; Characteristics

中圖分類號：R286;R277.7文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.13.019

醒腦靜注射液（無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司生產）源于中藥經典名方“安宮牛黃丸”，由麝香、郁金、冰片、梔子4味中藥配伍并提取精制的中藥靜脈注射液[1]。其功效主要為清熱瀉火、涼血解毒、開竅醒腦、行氣活血[2]。藥理學研究表明，醒腦靜注射液能透過血腦屏障，直接調節中樞神經系統，有抗氧化及清除自由基的作用，從分子水平上起到腦保護作用，并能減輕腦水腫，改善腦循環，抑制腦出血后的腦血管痙攣[1]，在腦缺血損傷急性期能增加PSD-95、p-CaMKII、NR2B蛋白的表達，能對抗缺血引致的突觸功能損傷，且對突觸的保護作用在腦缺血急性期（2 d）作用也較強[3]。因此，醒腦靜注射液臨床多用于治療急性腦梗死、急性腦出血、顱腦損傷，等疾病。為了了解醒腦靜注射液在真實世界中的使用情況，本研究基于中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所構建的HIS數據庫對全國39家醫院53 075例使用醒腦靜注射液的臨床患者進行了全人群特征分析。現報道如下。

1?資料與方法

1.1?數據來源?本研究數據來源于全國39家醫院HIS數據庫中的臨床使用醒腦靜注射液住院患者信息，采用分層多次規范化的方法對各醫院的數據進行了處理。按照數據倉庫的建立模式，應用計算機與人工相結合的方式，對數據進行抽提、清理、整合，最終形成了符合研究所需要的HIS真實世界數據倉庫[5]。

1.2?分析內容?本研究把提取的全國39家醫院1998—2016年住院53 075例患者信息作為研究對象，按照住院患者基本信息表法，分析如下：1）一般信息（性別分布、年齡分布、職業分布、入院科室、住院天數等）;2）中西醫診斷信息;3）用藥信息（給藥劑量、用藥療程、合并用藥）[4]。

1.3?數據標準化?由于本研究數據來自不同醫院，同一項目的錄入標準不同，為了便于分析，由專業研究人員對數據進行了標準化處理：參照國際疾病分類標準編碼ICD-10對診斷信息進行標準化[6];涉及到的藥品名稱按《中華人民共和國藥典》規定的法定通用名稱進行標準化[7]。

1.4?統計學方法?采用SPSS 18.0統計軟件對數據進行分析，描述變量的頻數分布狀況。計量資料符合正態分布的用（±s）表示;不符合正態分布的用中位數和四分位數間距表示。計數資料用頻數或百分位數表示，并采用Excel 2007輔助作圖[8]。

1.5?數據分析?數據分析流程見圖1。

2?結果

2.1?患者基本信息?使用醒腦靜注射液的患者中男性多于女性，其中男31 740例，占62.02%，女19 436例，占37.98%，缺失1 899例;患者年齡分布上以45～65歲的成年人最多（12 852例，30.38%），其次為75～90歲（8 511例，20.12%）和65～75歲（7 371例，17.43%），14歲以下的未成年人有5 437例，占比12.85%;進一步以性別分層后發現男性患者（7 564例，29.35%）和女性患者（4 970例，31.51%）均以45～65歲最多;職業分布上最多為其他勞動者（20 862例，39.31%），其次是農林牧漁勞動者（6 530例，12.30%）。見表1，表2，表3。

2.2?住院一般信息?使用醒腦靜的全人群患者入院科室分布中，神經外科最多（13 884例，26.16%）。患者入院方式以門診為主（31 594例，64.73%）;入院病情多數是一般，占64.73%;患者住院天數多為15～27 d（15 621例，29.43%），其次為28 d以上的患者（14 114例，26.59%）;住院費別分布最多為醫保（21 335例，40.20%），住院總費用在10 000元以下患者最多（11 232例，25.54%）。見表4～9。

2.3?診斷信息?患者合并疾病西醫診斷占比最高的是高血壓（16 040例，30.21%），其次為腦梗死（11 634例，21.93%）和肺部感染（8 770例，16.53%）。合并疾病排名前十的與說明書主治疾病基本符合。頻數排名前十的合并病。見表10。

2.4?用藥信息

2.4.1?劑量與療程?患者使用醒腦靜注射液的單次劑量占比最多的是10～20 mL（27 506例，47.90%），其次為0～10 mL（7 700例，13.41%）。根據說明書對單次使用最大劑量的規定：靜脈滴注1次10～20 mL來看，符合說明書劑量規定的有35 206例，占比61.31%，但仍存在超劑量使用的問題（22 135例，38.69%）。分析患者療程信息，結果顯示患者用藥天數最多的是3 d以下（16 736例，32.55%），平均為7 d。見表11。

2.4.2?合并用藥情況?53 075例患者均有用藥記錄，累計合并使用913種西藥和289種中藥。常見合并西藥是維生素類（4 120例，62.64%）、氯化鉀（3 843例，58.43%）、氨溴索（美舒咳）（3 394例，51.60%），常見的合并中成藥是痰熱清注射液（730例，31.05%）、丹紅注射液（215例，9.15%）、蛇膽陳皮散（167例，7.10%）。具體頻數分布見表12，表13（頻數排位前10位）。

3?討論

3.1?醒腦靜注射液臨床應用人群特征分析?本研究數據分析結果顯示，臨床使用醒腦靜注射液男性患者多于女性患者，且多用于45～90歲的中老年患者（占比67.93%），這與其主治腦卒中疾病的流行病學特點相符，男性腦卒中患病率高于女性[9]，≥41～50歲為中青年腦卒中的患病率最高[10]。具體分析其原因，可能與腦卒中患病的危險因素有關，高血壓是腦卒中發病最主要的危險因素[9]。男性抽煙喝酒、工作和心理壓力大，而女性分泌的雌激素則有保護血管作用[12]，因此男性高血壓患病率高于女性[11]，患腦卒中的風險亦高于女性。

3.2?醒腦靜注射液多用于治療腦血管疾病?研究通過對大樣本真實世界數據分析發現，醒腦靜注射液臨床應用常見合并疾病有高血壓、腦梗死、肺部感染、腦出血，這與藥品說明書主治范圍基本一致。高血壓是導致心腦血管疾病全球疾病負擔的主要原因[13]，而肺部感染在急性腦血管疾病患者中并發病率較高[14]。研究表明[15]醒腦靜注射劑輔助西醫常規治療腦梗死與僅用西醫常規治療方法相比，可提高臨床總有效率（P<0.001）。此外，醒腦靜注射劑也可改善神經功能缺損情況。臨床研究其治療機制發現[16]，醒腦靜能夠透過血腦屏障，具有促進急性腦梗死患者意識清醒及降低其血液中相關炎性因子的作用，因而廣泛應用于急性腦梗死患者的治療。另有文獻報道[17]加用醒腦靜觀察組總有效率以及治療后神經功能缺損評分方面均優于西醫基礎治療對照組（P<0.05），且患者未表現出明顯的排斥反應。雖然醒腦靜注射液治療腦出血的作用機制尚不能完全明了，但顧懷金等人[18]研究發現醒腦靜可明顯抑制腦出血后炎性反應，減輕神經損害，具有積極的神經保護作用。

3.3?醒腦靜注射液臨床應用應關注老年患者用藥安全?本研究統計分析結果顯示醒腦靜注射液臨床上多用于60周歲以上的老年人（15 375例，38.72%）。這也與我國腦卒中流行病學調查結果相符[19]。老年人由于生理功能減退，肝腎功能下降，體內藥物易蓄積[20]，免疫力逐漸減退，身體各系統、器官和組織生理生化功能衰變導致機體對藥物的敏感性發生改變[21]。因此臨床上應當多關注老年人群用藥安全問題，要嚴格遵循說明書功能主治范圍、用法用量，同時還要注意肝生化等指標的監測，一旦出現不良反應要立即停藥并及時救治。

3.4?醒腦靜注射液臨床應用應嚴格按照說明書規定?藥品說明書是指導醫生和患者用藥的依據[22]。其所規定的功能主治和用法劑量是經過科學的臨床試驗所得，作為臨床醫生，必須將藥品說明書作為自己用藥的重要依據。在用法用量方面，醒腦靜說明書有明確規定：肌肉注射1次2～4 mL，靜脈滴注1次10～20 mL，本研究結果提示臨床存在超劑量使用醒腦靜注射液問題，單次使用劑量達20 mL以上有22 135例，占比38.55%，用藥療程28 d以上有1 105例，占比2.15%，說明書中已明確規定醒腦靜臨床用量必須嚴格按照推薦劑量，且不能長期連續用藥，中藥注射劑本身成分復雜，致敏風險高，違反說明書規定使用無疑會增加不良反應發生率，對患者健康造成新的危害，還可能會導致其對中醫藥的信任度降低。本研究結果還表明了醒腦靜注射液臨床錯用于兒童的問題，結果顯示應用于14歲以下兒童的有5 437例，占比12.85%。關于兒童用藥問題，說明書中也明確規定，因尚未有應用于兒童的系統研究資料，不建議用于兒童。也有文獻報道醒腦靜注射液不良反應中0～10歲的兒童最多，這與藥品說明書中無兒童用法用量的相關信息有直接關系，廠家未完善說明書中兒童用法用量前，應限制使用于兒童[23]。從兒童用藥安全角度考慮，臨床醫生應當注意合理用藥，有關監管部門也應該增強監管力度。

醒腦靜注射液作為臨床治療腦梗死、腦出血的常用中成藥，本研究通過對真實世界中53 075例臨床應用數據進行分析發現，醒腦靜注射液臨床應用基本符合說明書規定，但仍存在超功能主治范圍、劑量問題等，這可能是其不良反應發生的主要原因之一。從用藥安全角度出發，醫療機構和有關監管部門應對臨床醫生超說明書使用問題加強監管，此外本研究尚無聯合用藥不良反應的相關記錄，為了進一步分析藥物聯用的安全性、有效性，還需對真實世界的臨床應用數據做進一步挖掘，以獲得聯合用藥規律，探析其對疾病治療及不良反應發生率的影響。

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