血清sFlt-1水平對自發性蛛網膜下腔出血并發腦血管痙攣的預測價值

雷源標，雷瑜，歐福勇，易繼平

郴州市第一人民醫院，湖南郴州423000

蛛網膜下腔出血(SAH)是指腦底部或腦表面血管破裂后，血液流入蛛網膜下腔引起相應臨床癥狀的一種腦卒中，分為外傷性與非外傷性兩大類。非外傷性SAH又稱自發性SAH，是一種臨床常見且致死率極高的疾病。顱內動脈瘤是自發性SAH最常見的病因，約占全部病例的85%。SAH除發病初期的高病死率外，后期幸存者神經和認知功能障礙的發生率也較高，其中腦血管痙攣(CVS)是SAH發生后的嚴重并發癥之一，其發生率為30%～90%[1]。CVS發生后，腦血管收縮，受累動脈的腦供血區域血流減少，常引起局部腦組織缺血或遲發性缺血性腦損害，甚至導致腦梗死，成為致死和致殘的主要原因[2]。SAH后CVS的發生機制非常復雜，是一個多因素、多環節共同參與的過程[3]。有研究認為，舒張因子和收縮因子失衡引起的血管內皮功能障礙可能是SAH后CVS發生的重要機制[4]?？扇苄訤ms樣酪氨酸激酶1(sFlt-1)是血管內皮生長因子(VEGF)的內源性抑制劑，可與VEGF特異性結合，抑制舒血管物質生成，在子癇前期、高血壓、胰腺炎等血管內皮損傷相關性疾病的發生、發展中發揮重要作用[5]。本研究探討了血清sFlt-1水平對自發性SAH并發CVS的預測價值?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年3月～2019年3月郴州市第一人民醫院收治的自發性SAH患者115例。所有患者臨床診斷和處理符合《中國蛛網膜下腔出血診治指南2015》[6]。納入標準：①符合SAH診斷標準，顱腦CT血管造影提示顱內動脈瘤；②發病至入院時間<3 d；③Hunt-Hess分級Ⅰ～Ⅲ級；④臨床病歷資料完整。排除標準：①年齡<18歲或>80歲者；②合并心、肝、肺等重要臟器嚴重疾病者；③妊娠期或哺乳期婦女。患者入院3～5 d并發CVS 44例(CVS組)、未并發CVS 71例(對照組)。CVS診斷標準[7]：具有明確的顱內動脈瘤破裂導致的SAH病史；SAH發生后3～5 d出現意識狀態惡化，甚至伴隨偏癱、失語等新的局灶定位體征以及頭痛、嘔吐等顱內壓增高表現；還有不明原因的體溫升高、WBC計數升高；頭顱CT血管造影或數字減影血管造影提示顱內動脈痙攣。本研究經郴州市第一人民醫院醫學倫理委員會批準，患者或其家屬知情同意。

1.2 臨床資料收集

1.2.1 一般臨床資料 包括性別、年齡、BMI，吸煙史、飲酒史，糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病等基礎疾病及發病至入院時間。其中，吸煙史定義為每日吸煙≥3支，連續超過1年；飲酒史定義為每日飲酒>100 g，連續超過1年。

1.2.2 疾病相關資料 包括入院時格拉斯哥昏迷評分(GCS)、發熱持續時間、血壓波動持續時間、顱內出血量(經CT估算)、Hunt-Hess分級、Fisher分級。其中，發熱持續時間定義為SAH發生后體溫≥38 ℃的持續時間；血壓波動持續時間定義為SAH發生后急性期收縮壓>160 mmHg和(或)舒張壓≥110 mmHg的持續時間。

1.2.3 實驗室檢查資料 患者入院24 h內，采集空腹外周靜脈血，采用全自動血細胞分析儀檢測WBC計數、Hb，采用全自動化學發光免疫分析儀檢測空腹血糖(FPG)，采用酶標儀、ELISA法檢測血清sFlt-1。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 一般臨床資料共納入10個因素。CVS組男29例、女15例，年齡(62.31±5.24)歲，BMI(24.15±2.31)kg/m2，有吸煙史26例、飲酒史12例，合并糖尿病23例、高血壓29例、高脂血癥11例、冠心病6例，發病至入院時間(3.26±0.26)h；對照組男51例、女20例，年齡(62.91±5.17)歲，BMI(24.03±2.61)kg/m2，有吸煙史20例、飲酒史29例，合并糖尿病13例、高血壓15例、高脂血癥19例、冠心病15例，發病至入院時間(3.31±0.29)h。兩組性別、年齡、BMI，有飲酒史和合并高脂血癥、冠心病比例及發病至入院時間比較P均>0.05，兩組有吸煙史及合并糖尿病、高血壓比例比較P均<0.05。

疾病相關資料共納入6個因素。CVS組入院時GCS 13～15分15例、9～12分10例、3～8分19例，發熱持續時間(42.31±6.35)h，血壓波動持續時間(39.24±5.21)h，顱內出血量(32.15±5.69)mL；Hunt-Hess分級：Ⅰ、Ⅱ級15例，Ⅲ級29例；Fisher分級：Ⅰ、Ⅱ級17例，Ⅲ、Ⅳ級27例。對照組入院時GCS 13～15分35例、9～12分20例、3～8分16例，發熱持續時間(41.15±5.21)h，血壓波動持續時間(30.21±4.08)h，顱內出血量(27.81±3.12)mL；Hunt-Hess分級：Ⅰ、Ⅱ級45例，Ⅲ級26例；Fisher分級：Ⅰ、Ⅱ級42例，Ⅲ、Ⅳ級29例。兩組入院時GCS、血壓波動持續時間、顱內出血量、Hunt-Hess分級、Fisher分級比較P均<0.05，兩組發熱持續時間比較P>0.05。

實驗室檢查資料共納入4個因素。CVS組WBC計數(15.32±3.26)×109/L，Hb(93.52±5.21)g/L，FPG(9.65±2.51)mmol/L，sFlt-1(136.34±25.19)ng/L；對照組WBC計數(12.01±2.91)×109/L，Hb(114.23±9.34)g/L，FPG(6.32±2.03)mmol/L，sFlt-1(95.34±12.35)ng/L。兩組WBC計數、Hb、FPG、sFlt-1比較P均<0.05。

2.2 自發性SAH并發CVS的危險因素分析 以自發性SAH是否并發CVS(0=否，1=是)為因變量，將上述有統計學差異的臨床變量作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，顱內出血量、Fisher分級、sFlt-1是自發性SAH并發CVS的獨立危險因素(P均<0.01)。見表1。

表1 自發性SAH并發CVS的多因素Logistic回歸分析結果

2.3 血清sFlt-1水平對自發性SAH并發CVS的預測效能分析 ROC曲線分析顯示，血清sFlt-1水平預測自發性SAH并發CVS的曲線下面積為0.726(95%CI：0.624～0.827)，最佳截斷值為119.35 ng/L，此時其預測自發性SAH并發CVS的敏感性為75.00%、特異性為77.46%。

3 討論

CVS是SAH后的嚴重并發癥之一，其發生率為30%～90%[1]。CVS能夠引起局部腦組織缺氧缺血，加重SAH病情，增加患者致殘率和致死率[10]。因此，準確預測SAH后CVS的發生對改善患者預后、降低病死率具有重要意義。SAH后CVS的發生機制目前尚不十分清楚，可能與一氧化氮過度消耗、氧自由基和血管活性物質過度釋放等引起血管收縮、內皮損傷，導致血管壁平滑肌細胞膜通透性改變，鈣離子內流增加，繼而引起平滑肌細胞內鈣離子增多，促使血管異常收縮，發生血管痙攣[11～14]。因此，舒張因子和收縮因子失衡引起的血管內皮功能障礙可能是SAH后CVS發生的重要機制[4]。有研究表明，內皮損傷因子能夠預測自發性SAH后CVS的發生[15～17]，證實自發性SAH后CVS的發生與血管內皮功能障礙密切相關。

sFlt-1是VEGF受體1的稀有剪接形式，由2 300個堿基序列組成，僅保留了配體結合區域，無細胞跨膜區，不具備酪氨酸激酶活性。VEGF是血管內皮細胞生長特異的有絲分裂原和血管通透性因子，能夠特異性作用于血管內皮細胞已糖化的多功能蛋白，從而誘導新生血管形成[18]。sFlt-1能夠高親和力結合VEGF，由于sFlt-1缺少細胞跨膜區，減少了與跨膜受體相互作用的細胞池，減弱了VEGF介導的信號轉導，從而抑制VEGF的生物學功能，導致血管生成障礙和血管通透性增加及外周血中蛋白流失[19]。sFlt-1是體內天然存在的VEGF拮抗劑，在血管內皮功能紊亂性疾病中大量釋放并進入血液循環。因此，血清sFlt-1水平可反映血管內皮細胞功能及血管內皮損傷程度。血管壁結構和內皮功能改變是導致CVS發生的病理基礎，由此推測sFlt-1可能與SAH后CVS的發生有關。

本研究結果發現，CVS組血清sFlt-1水平高于對照組，表明sFlt-1可能參與自發性SAH后CVS的發生過程。血管內皮介于血液循環和血管壁之間，是人體內最大的、具有分泌功能的組織，sFlt-1/VEGF在維持血管內皮功能中發揮關鍵作用。自發性SAH發生后，腦血管內皮細胞損傷，VEGF分泌增加，促使血管內皮細胞增殖、分化，誘導新生血管形成。有研究發現，自發性SAH大鼠出血后3 d大腦皮層VEGF含量達到峰值，出血后7 d開始下降，而CVS多發生于自發性SAH出血后3～7 d[20]，提示大腦皮層VEGF含量下降與自發性SAH后CVS的發生有關。sFlt-1可與VEGF競爭性結合Fms樣酪氨酸激酶1受體，抑制VEGF功能，進而抑制血管內皮細胞增殖、遷移和新生血管形成，破壞血管壁的完整性和通透性；sFlt-1與其受體結合后可促使血管內皮細胞程序性凋亡，最終影響局部血供，并誘發缺血腦組織炎癥反應。因此，sFlt-1/VEGF失衡在自發性SAH后CVS的發病機制中可能具有關鍵作用。本研究還發現，血壓波動持續時間、顱內出血量、WBC計數、Hb、Hunt-Hess分級、Fisher分級、入院時GCS可能與自發性SAH后CVS的發生有關，與以往文獻[21，22]報道一致。提示自發性SAH病情程度、合并感染、持續高血壓狀態、Hb減少可能是自發性SAH后CVS發生的危險因素。多因素Logistic回歸分析發現，顱內出血量、Fisher分級、sFlt-1是自發性SAH并發CVS的獨立危險因素。進一步繪制血清sFlt-1水平預測自發性SAH并發CVS的ROC曲線，結果發現，血清sFlt-1水平預測自發性SAH并發CVS的曲線下面積為0.726，最佳截斷值為119.35 ng/L，此時其預測自發性SAH并發CVS的敏感性為75.00%、特異性為77.46%，與以往文獻[10，23]報道基本一致。提示sFlt-1可作為預測自發性SAH并發CVS的血清學指標。

綜上所述，血清sFlt-1水平是自發性SAH并發CVS的獨立危險因素，可作為自發性SAH并發CVS的預測指標之一。