MRS聯合FL導航手術治療幕上高級別膠質瘤療效觀察

陳曦

自貢市第四人民醫院神經外科，四川 自貢 643000

腦膠質瘤為常見的顱內惡性腫瘤，由于腫瘤侵襲性生長，因此總體預后不佳。高級別膠質瘤主要出現于幕上，其生長具有高度間變的特點，手術切除后復發較快，因此治療更為棘手[1]。目前，外科手術仍然是治療腦膠質瘤的最有效手段，手術方式的選擇是影響術后生存期的主要因素，全切除可延長生存時間，提高患者生存質量[2]。隨著顯微外科與神經影像技術的發展，手術治療腦膠質瘤的切除率得到了提升，可更有效緩解腫瘤壓迫，為后續非手術治療奠定基礎[3]。本研究旨在探討磁共振波譜分析(MRS)聯合熒光素鈉(FL)導航的顯微外科手術治療幕上高級別膠質瘤的臨床效果。

1資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月至2019年1月期間自貢市第四人民醫院神經外科收治的80例幕上高級別膠質瘤患者的臨床資料，其中51例實施MRS聯合FL導航手術，納入觀察組，29例實施常規顯微外科手術，納入對照組。納入標準：幕上膠質瘤經手術病理確診者；病理診斷為高級別膠質瘤(WHO分級Ⅲ～Ⅳ級)者；術后接受輔助同步放化療者；卡氏功能狀態評分(KPS)60分以上者；病例資料完整者。排除標準：嚴重的肝腎功能不全者；腫瘤轉移或復發者；腦脊液播散者；無法接受核磁共振檢查者。兩組患者的臨床資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的臨床資料比較[±s，例(%)]

性別男女年齡(歲)腫瘤體積(cm3)WHO分級Ⅲ級Ⅳ級運動/語言功能區受累術前肢體功能無偏癱輕偏癱(肌力4級)偏癱(肌力≤3級)28(54.90)23(45.10)49.39±4.32 22.53±2.26 32(62.75)19(18.37)8(15.69)27(52.94)16(31.37)8(15.69)17(58.62)12(41.38)50.12±5.24 22.45±2.12 19(65.52)10(34.48)5(17.24)18(60.07)7(24.14)4(13.79)0.104 0.672 0.155 0.062 0.033 0.707 0.747 0.504 0.877 0.804 0.856 0.479

1.2 方法

1.2.1 對照組 該組患者實施常規顯微外科手術。術前予以甘露醇降顱壓，根據術前CT、MRI等影像學檢查確定的腫瘤位置，采取翼點或擴大翼點入路、冠狀入路、旁正中入路等術式，顯微鏡下，沿著腫瘤邊界水腫帶分離，盡可能全切。非功能區可適當擴大切除發哪位，將腫塊及周圍水腫組織切除；功能區腫瘤仔細辨認腫瘤與正常腦組織，嚴格沿著腫瘤邊緣切除；腫瘤較大且邊界不清者，先行瘤內切除，減壓后，緩慢提起瘤壁，沿著周邊的膠質增生帶，進行分塊切除；對于血供較為豐富的腫瘤，為了減少出血，可將供瘤血管電凝切斷，在進行瘤內分塊切除。

1.2.2 觀察組 該組患者實施MRS聯合FL導航手術。術前行MRS檢查，采用二維點分辨波譜分析法，參數設置：TR 2 000 ms，TE 144 ms，翻轉角90°；選擇性水激發水抑制技術，二次激發角300，半高全寬32 Hz，水抑制帶寬140 Hz，水抑制率＞96%。視野120 mm×120 mm～140 mm×140 mm，成像時間286 s，重建矩陣512×512。數據后處理，增強后橫斷面T1WI將腫瘤實質、強化邊緣、周圍水腫組織作為感興趣區(ROI)，對側正常腦組織作為對照區，測量膽堿(Cho)、肌酸(Cr)、N-乙酰天冬氨酸(NAA)峰下面積，分別計算Cho/NAA、Cho/Cr、NAA/Cr值。術前24 h予以20%FL(生產企業：廣州白云山明興制藥；3 mL：600 mg；國藥準字：H44023400)皮試，0.5 mL稀釋至3%，深靜脈推注5 mL，無皮疹或生命體征異常者，稀釋至1%，3 mg/kg靜脈推注；FL推注后60 min，常規開顱，暴露腫瘤，調節手術室燈光，至最佳熒光效果。激發狀態下，采用附YELLOW 560 nm濾光片的手術顯微鏡觀察腫瘤以及周圍水腫組織，若熒光顯影腫瘤邊界清晰，在顯微鏡下直接切除，若腫瘤邊界分辨困難，根據MRS確定的腫瘤范圍切除，瘤腔邊緣多點冰凍活檢，若病理提示有殘余，則對熒光部分繼續切除，至熒光消失；所有患者術后進行4～6周期的放療聯合替莫唑胺同步化療。

1.3 觀察指標與評價方法 比較兩組患者圍術期指標(手術時間、住院天數)，腫瘤切除率，術后肢體功能運動情況，術后3個月、6個月、12個月生存質量評分，以及術后隨訪情況。①切除率：術后48 h內強化MRI掃描，根據殘余腫瘤體積計算腫瘤切除率，殘余腫瘤體積小于術前的10%判定為全切。腫瘤體積=腫瘤和水腫體積總和水平位垂直經線長度×腫瘤和水腫體積總和的水平位最大直徑×腫瘤和水腫體積總和冠狀面最大高度。②生存質量[4]：采用卡氏功能狀態評分(KPS)，從日常生活能力、工作能力評估患者術后生存質量，評分范圍0～100分，分值越高，表明患者生存質量越佳。KPS評分＜60分為依賴級，表示日常生活無法自理，需要別人照護；60～80分為半依賴級，表示生活部分自理；81～90分為非依賴級，表示生活可基本自理；91～100分，表示患者功能狀態可適應日常生活。③術后隨訪：放化療結束后，每3個月進行影像學隨訪，若患者出現復發癥狀則需即刻進行影像學復查，由MRI增強掃描或二次手術病理判斷腫瘤復發情況。殘余腫瘤體積增加或出現大于0.175 cm3的新腫瘤病灶即定義為腫瘤進展。患者死亡則隨訪截止。比較兩組患者腫瘤無進展生存時間(PFS)以及1年生存率。

1.4 統計學方法 應用SPSS17.0專業統計學軟件分析數據，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的圍術期指標比較 兩組患者的手術時間比較差異無統計學意義(P＞0.05)，但觀察者患者的住院天數明顯短于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的圍術期指標比較(±s)

表2 兩組患者的圍術期指標比較(±s)

觀察組對照組t值P值51 29 4.97±0.16 4.91±0.95 0.442 0.660 17.22±0.85 24.68±0.73 39.650＜0.05

2.2 兩組患者的手術切除率和術后肢體功能運動情況比較 觀察者患者的腫瘤全切率明顯高于對照組，術后偏癱或肌力下降比例明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者的手術切除率和術后肢體功能運動情況比較[例(%)]

2.3 兩組患者術后生存質量比較 觀察組患者術后3個月、6個月、12個月評分均高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者術后生存質量比較(±s)

表4 兩組患者術后生存質量比較(±s)

觀察組對照組t/χ2值P值51 29 91.97±4.26 88.73±6.58 2.672 0.009 85.47±5.95 81.33±4.79 3.058 0.003 81.92±7.32 7.48±6.73 39.394 0.001

2.4 兩組患者的隨訪情況比較 兩組患者的平均PFS和1年生存率比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的隨訪情況比較

3 討論

高級別腦膠質瘤多數發生于幕上，手術切除范圍是手術治療后患者的生存期、生存質量的重要影響因素[5]。當膠質瘤侵犯重要功能區時，由于浸潤性較高，難以辨認其與正常腦組織的界限，而傳統神經導航定位技術易在腦組織中移位，無法準確、實時對腫瘤邊界進行定位，因此手術全切率不高，且難以有效保護周圍重要組織結構[6]。在保護重要腦功能區的前提下，盡可能切除腫瘤組織，是延長生存期、降低致殘率、提高生存質量的重要措施[7]。

MRS技術利用化學位移以及磁共振，分析1H、31P、23Na、13C及其化合物，觀察上述元素在體液、活體組織中的代謝物濃度，且化學特異性高[8]。NAA是反應神經元、軸索生存能力、密度的標記物，其波譜最高峰在白質、灰質中濃度接近，大多數顱腦損傷可見其值降低；Cr合成于腎臟、肝臟，灰質中其濃度略高于白質，屬于相對穩定的腦代謝標志物，感染、腫瘤、缺氧、壞死中其濃度降低；Cho為磷脂代謝成分，白質中濃度略高于灰質，可反映細胞增殖，是細胞膜轉換標志物，在創傷、腫瘤等狀態下濃度升高[9]。MRS通過觀察分析腫瘤組織與正常腦組織代謝物濃度、濃度比值的變化，對腫瘤進行鑒別診斷[10]。隨著腫瘤級別升高，代謝逐漸增強，細胞膜轉換、細胞增殖更加活躍，細胞膜合成所需Cho增加，同時神經元損傷加強，故NAA呈下降趨勢，在腫瘤強化區，這些變化更為明顯[11]。本研究通過分析Cho/NAA等比值變化，判斷腫瘤位置，指導立體定向活檢，研究中發現，在熒光強度不同的腫瘤實質中，Cho、NAA峰值不同，Cho/NAA表現出差異；而在熒光強度不同的瘤周水腫中，Cho、NAA峰值以及Cho/NAA未表現出明顯差異。進一步表明：上述代謝物的代謝水平變化與膠質瘤患者血腦屏障破壞存在一定相關性；MRS可呈現膠質瘤生化代謝異常，以此發揮FL定位的作用。

FL是具有熒光特性的化合物染料，具有性質穩定、安全性高的特點。FL注射后，60%～80%在血清中與血清白蛋白結合，剩余部分是可產生強烈熒光的游離熒光素[12]。當膠質瘤侵襲性生長，破壞血腦屏障后，FL通過受損的血腦屏障，進入被腫瘤侵襲的腦組織，發出黃色的熒光，在顯微鏡下可清晰辨別腫瘤邊界，指導術中腫瘤切除[13]。本研究行FL靜脈注射后，腫瘤組織被染色，顯微鏡下可觀察到腫瘤組織從中心向四周，顏色依次呈現深黃、黃綠、淡黃的明顯變化，腫瘤邊界更加清晰、明確，以此確定腫瘤切除范圍，經術后病理證實，病理檢測與染色組織相吻合。另外，本研究根據FL熒光染色強度，聯合MRS定位的ROI等信息，分辨腫瘤邊界，確定手術切除范圍。手術切除過程中，腦葉塌陷可能導致腦移位，造成腫瘤與影像位置偏差，為了盡可能縮小熒光邊界與腫瘤代謝邊界之間的偏差，術中仍根據熒光染色強度確定切除強度，并將白光下正常腦組織與腫瘤組織質地差異作為參照[14]。本研究選擇低劑量FL，并在YELLOW 560 nm濾光片下觀察腫瘤組織，術中顯示亮度足夠且持久。研究結果顯示，觀察組患者腫瘤全切率高于對照組，術后偏癱或肌力下降比例低于對照組，住院時間短于對照組，且術后3個月、6個月、12個月評分均高于對照組，表明腫瘤負荷減小后，患者術后生活質量得以顯著改善。

MRS聯合FL導航手術可提高全切率，但目前尚無證據證實其顯著延長幕上高級別膠質瘤生存期的作用。洪健等[15]的研究實施20 mg/kg FL引導下的顯微外科手術，結果顯示全切率顯著提升，但預后與非FL組無明顯差別。而本研究隨訪結果顯示，兩組患者PFS、1年生存率差異無統計學意義，但考慮到12個月的隨訪時間較短，尚不足以明確得出結論，受限于隨訪時間，本研究未納入更長期的生存指標，后續將進一步完善。