藥源性帕金森綜合征臨床研究進展*

張晚霞，安薇，張明偉，童歡，夏飛

(江漢大學附屬湖北省第三人民醫院藥學部，武漢 430033)

藥源性帕金森綜合征(drug-induced Parkinsonism，DIP)是由于藥物導致紋狀體內多巴胺遞質含量減少或多巴胺受體被阻斷，乙酰膽堿的興奮作用相對增強，從而出現運動障礙、震顫、自主神經功能紊亂等一系列臨床表現的綜合征。20世紀50年代早期，DIP在醫學界被首次認識，并認為其是抗精神病藥物治療的常見并發癥[1-2]。后來隨著藥物的不斷開發與應用，發現抗抑郁藥、鈣通道拮抗劑、胃腸用藥、降壓藥和許多其他化合物也可導致DIP的發生[3]。已知DIP的危險因素包括自身因素(年齡、性別、遺傳、合并認知障礙等)和藥物因素(種類、劑量和療程)。絕大多數DIP患者在停用藥物后癥狀可逐漸消失，而少數患者停藥后癥狀仍然持續，甚至進行性加重[4]。由于DIP的臨床癥狀和體征與原發性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease，iPD)相似，容易引起誤診，因此給臨床診斷與治療帶來一定困難。筆者在本文通過介紹DIP的定義及流行病學現狀，臨床常用藥物誘發DIP的致病機制、臨床特點以及防治策略，以期提高臨床對DIP 的認識，做到早發現、早診斷、早治療。

1 DIP流行病學及臨床特點

研究發現，50～99歲年齡段人群DIP發病率每年約22.94：100000[5]。巴西的一項老年人(>64歲)社區調查結果顯示，帕金森綜合征的總患病率為7.2%，DIP是第二大常見病因(2.7%)，僅次于iPD(3.3%)[6]。此外，鹿特丹的一項基于人口的隊列研究發現12%帕金森綜合征由藥物引起[7]。而在一項全球調查中發現，約有15%患者在長期服用抗精神病藥物后出現了DIP，其中60歲以上的患者超過50%[8-9]。提示患者的年齡和服用的相關藥物可能是引起DIP的主要危險因素。多項研究證實，年齡是DIP的一個持續風險因素，在60～69歲患者中DIP的患病率為9.4%，在80～99歲患者中增至29.3%[10]，其可能原因是隨著年齡的增長黑質紋狀體神經元的數量逐漸減少。此外，DIP在幾項研究中都顯示出明顯的女性優勢，提示雌激素可能抑制多巴胺受體的表達[11]。有學者發現，在DIP患者和其家族中人類白細胞抗原HLA-B44呈現高表達[12]，表明遺傳易感性也可能在DIP的發展過程中發揮重要作用。

DIP患者在服用誘發藥物之前并沒有帕金森綜合征病史。這意味著DIP與iPD和其他與神經退行性病變或環境因素(如腦血管疾病、感染、創傷、腫瘤等)相關的繼發性帕金森癥具有區別。在神經病學和運動障礙臨床實踐中，DIP可能只占所有類型帕金森綜合征的4%～6.8%[13]，但DIP和iPD的臨床特征類似，因此經常出現誤診的現象。DIP的臨床特征可歸納：①有明確的用藥史；②患病以高齡和女性多見(iPD男性發病率高)；③起病較快，發展迅速；④雙側起病，少數患者單側癥狀嚴重(iPD癥狀多為單側)；⑤癥狀具有可逆性，停藥后癥狀逐漸改善；⑥對治療帕金森病的藥物不敏感(見表1)。

表1 藥源性帕金森綜合征和原發性帕金森病的臨床特點

在臨床診斷中，經顱超聲波檢測出現持續性黑質高回聲可作為iPD診斷的有效指標[14]，也可作為鑒別iPD和DIP的方法之一。131I-間碘芐胍心肌顯像可用于直觀地評估iPD患者心臟交感神經的功能和完整性。研究表明，該顯像手段有助于iPD早期診斷和iPD與DIP的鑒別[15]。此外，多巴胺轉運蛋白掃描技術(dopamine transporter scanning，DaTscan)也是目前臨床診斷iPD較新的檢測手段，是一種探測突觸前黑質紋狀體系統完整性的成像技術[16]。2016年被FDA正式批準用于帕金森綜合征的檢測。在某薈萃分析中證實，DaTscan可以準確區分早期iPD和DIP，并認為是鑒別iPD和DIP的最有效方法[17]。

2 誘發DIP的藥物及致病機制

誘發DIP的藥物可根據其相對風險進行分類(表2)。某些藥物具有較高的致病風險，其致病機制已得到確認。例如經典的抗精神病藥物和其他多巴胺受體阻斷劑(如胃腸道動力藥)。但仍有許多可誘發DIP的藥物其致病機制尚有待進一步確證。

表2 誘發藥源性帕金森綜合征的相關藥物

2.1抗精神病類藥物 20世紀50年代，氯丙嗪作為第一個被發現的抗精神病藥物，開創了藥物治療精神疾病的歷史。但隨著該藥在臨床的廣泛使用，很快就被發現其可能會引起包括帕金森綜合征等一系列的錐體外系反應(extrapyramidal side effects，EPS)。研究表明，接近80%的EPS是由于服用此類藥物，而其中DIP發生率達到25%[18]。精神病的發生主要因為中腦和邊緣系統多巴胺通路D2受體增加引起多巴胺能神經功能亢奮。典型抗精神病藥物通過抑制中腦邊緣系統多巴胺能的傳遞發揮作用，另一方面又因為阻斷黑質紋狀體通路多巴胺受體，使多巴胺-乙酰膽堿功能失衡，膽堿能神經功能相對亢進，而導致帕金森綜合征的發生。隨后利培酮、奧氮平、奎硫平和氯氮平等非典型抗精神病藥物被逐漸發現，它們由于能選擇性地阻斷中腦-邊緣系統的多巴胺受體，而對紋狀體多巴胺受體阻斷作用不明顯，因此比典型抗精神病藥物的致EPS風險更低。非典型抗精神病藥物同樣也可以阻斷5-羥色胺受體，而這種雙重阻斷作用將降低DIP發生風險[19]。有研究發現，非典型抗精神病藥物的致EPS風險氯氮平<奎硫平<奧氮平[19]。但需要引起重視的是，非典型抗精神病藥物在使用中、大劑量時，也會產生較高的DIP風險[20-21]。因此，推薦臨床應盡量小劑量使用非典型抗精神病藥。

2.2鈣通道阻滯藥 有研究報道，長期使用某些鈣通道阻滯藥(桂利嗪、氟桂利嗪)的老年患者都伴有僵直、震顫或運動障礙等帕金森病癥狀，且發生率近30%[22]?；颊咴谑褂梅鹄汉蟪霈F遲緩性運動障礙，在停藥1個月后會有所緩解[23]。研究中發現，2000年至2005年在中國臺灣地區接受氟桂利嗪或桂利嗪治療的患者中有2.9%的患者被診斷為帕金森綜合征，同時高齡、卒中和糖尿病被認為是重要的危險因素[24]。此外，氟桂利嗪誘發的DIP潛伏期不等，從服藥數周至數月，長則數年，導致臨床診斷難度增加[25]。此類藥物對多巴胺受體并沒有阻斷作用[26]，其誘導DIP的確切機制目前尚不明確。研究發現，氟桂利嗪可激活黑質內的小膠質細胞，導致黑質內多巴胺能神經元免疫活性降低，最終致多巴胺能神經元的損傷，但這種損傷是可逆的[27]。也有假說認為，氟桂利嗪可能是通過降低由鈣調蛋白調控的多巴胺β-羥化酶活性來發揮突觸前作用[25]。此外，臨床常用于治療心絞痛的鈣通道阻滯劑曲美他嗪也被報道可誘發DIP。在2004年某病例報告中共有8例患者，6例女性和2例男性，平均年齡80歲，長期服用曲美他嗪期間罹患帕金森綜合征，但均在停藥后癥狀好轉[28]。這是曲美他嗪誘發帕金森綜合征的首次報道，隨后亦有大量案例報道證實曲美他嗪可誘發DIP。

2.3胃腸道動力藥 胃腸道動力藥在臨床主要用于治療上消化道運動障礙。常見的能誘發DIP的胃腸道動力藥包括甲氧氯普胺、左舒必利、多潘立酮等。甲氧氯普胺是引起DIP最常見的一種藥，其引起的DIP已得到臨床醫師的重視。DE RONDE 等[29]報道了3例關于甲氧氯普胺誘發的DIP案例，其中2例在停藥1個月后康復。在另一案例中，患者在服用甲氧氯普胺后，帕金森綜合征癥狀進一步惡化[30]。此外，左舒必利在一些亞洲和歐洲國家廣泛用于治療惡心、嘔吐和功能性消化不良，目前已證實左舒必利可通過阻斷腸道多巴胺受體誘發DIP[31]。它們除了與末梢器官的受體結合外，還可通過阻斷胃腹膜區多巴胺受體產生止吐作用，拮抗中樞多巴胺受體，導致高泌乳素血癥、EPS等不良反應。雖然甲氧氯普胺和左旋舒必利具有相同的作用機制，但其不良反應表現不同，其原因還尚待闡明。而多潘立酮在致DIP風險問題上被認為是相對較為安全的藥物，甚至包括帕金森綜合征患者，其主要原因可能是血-腦屏障的阻礙[32]。盡管多潘立酮致DIP不良反應很罕見，但也有發生急性肌張力障礙的報道[33]。因此推薦臨床優先使用較難透過血腦屏障的藥物如多潘立酮、法莫替丁等。

2.4抗癲藥 大量報道證實抗癲藥丙戊酸鈉在長期使用后可導致帕金森癥狀。研究發現丙戊酸鈉誘發DIP的發病率約為5%，患者沒有服用抗精神病藥或其他已知會導致EPS的藥物，并服用丙戊酸鈉至少一年。當患者停用丙戊酸鈉后，70%DIP患者病情明顯好轉，所有患者的多巴胺轉運體均正常[34]。在iPD患者中呼吸鏈相關線粒體酶(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、輔酶Q10、還原酶等)都存在功能缺陷[35]。丙戊酸鈉致DIP的機制尚未明確，有研究認為是由于該藥物導致氧化應激和線粒體呼吸鏈功能障礙。另一種機制可能是丙戊酸鈉能增強腦內抑制性遞質γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的功能，而此現象在iPD患者中也存在[36]。另有報道證實巴比妥類抗癲藥物苯巴比妥也可誘發DIP，其致病機制也可能是增強了GABA的抑制作用[37-38]。

2.5其他藥物 隨著新藥的不斷開發應用以及人們對DIP的逐步重視和關注，越來越多的可誘發DIP的藥物被逐漸報道。例如，抗老年癡呆藥物多奈哌齊，其致病機制可能是通過減少乙酰膽堿酶誘導的水解反應，增加乙酰膽堿的含量，導致紋狀體多巴胺-乙酰膽堿失衡，而誘發DIP[39]。某病例報告介紹1例75歲女性，因接受乳腺癌治療術后服用曲馬多誘發帕金森綜合征，在服用左旋多巴1周后治愈。同時指出高齡和女性是導致DIP發生的兩大主要風險[40]。曲馬多除了具有鎮痛作用外，還具有抗抑郁作用，可抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取，這可能是其誘發DIP的機制。此外，另一種抗抑郁及焦慮藥物艾司西酞普蘭也被認為可導致DIP的發生，報道稱1例29歲男性患者在開始服用艾司西酞普蘭(10 mg·d-1)2周后，出現震顫、僵硬、行動遲緩、言語障礙以及假面等癥狀，而患者在服用4 mg·d-1的比哌立登4周后治愈[41]。艾司西酞普蘭可能是通過5-羥色胺再攝取抑制多巴胺能系統誘導DIP的發生。此外，有報道抗腫瘤藥物沙利度胺和來那度胺也可致DIP的發生，但其癥狀在停藥后均可消失[42-43]。免疫抑制劑他克莫司和環孢素也分別被報道可導致DIP的發生[44-45]，1例患者原位肝移植術后使用他克莫司連續免疫抑制劑治療，由于觀察到震顫相關的癥狀，被診斷為DIP，但該患者停藥后其臨床癥狀得到改善[44]。RIFAIE等[46]證實他克莫司可誘發DIP的發生。最新案例報道提示，二甲雙胍可導致腦病變患者發生表現為帕金森樣癥狀，而停用二甲雙胍后癥狀和體征都得到改善[47]?？共《舅幚追蚨ㄒ脖粓蟮揽芍滦篍PS，1例9歲和1例11歲男孩在服用拉米夫定后分別表現出痙攣性斜頸及肌緊張增高，但在停藥后其癥狀均消失[48]，致病機制可能是拉米夫定代謝物通過血-腦屏障后阻滯突觸后多巴胺能受體功能而引起?？股貎尚悦顾谺被報道可導致DIP發生，但其具體致病機制尚不明確[49]。近年來有報道稱他汀類藥物使用與帕金森病風險增加具有相關性。曾經許多研究表明應用他汀類藥物可能降低帕金森病發病率，但目前研究發現他汀類藥物對帕金森患者的保護作用非常微小[50]。研究者通過分析2008—2012年MarketScan商業索賠和沖突資料庫中的數據發現，降脂藥物的使用包括他汀類或非他汀類藥物，均與帕金森病發生率顯著增加相關([OR]，1.61～1.67；P<0.0001)，且他汀類藥物治療后早期的風險最高(<1年，OR=1.93；1～2.5年，OR=1.83；≥2.5年，OR=1.37；P<0.0001)[51]。原因可能是他汀不僅能夠阻斷膽固醇的合成還會妨礙細胞功能所必需的輔酶Q10的合成。

雖然隨著DIP逐漸被人們所重視，有較多誘發DIP的藥物被報道，但目前尚還存在許多潛在的DIP誘導藥物。進一步對相關高風險藥物說明書進行篩查發現，有較多藥物在說明書中標識可致震顫發生，但目前尚無相關病例報道。如抗抑郁藥物曲唑酮、帕羅西汀、氟伏沙明、氟哌噻噸美利曲辛、文拉法辛；抗癲藥物：苯妥英鈉、左乙拉西坦、托吡酯、卡馬西平、奧卡西平；鎮靜催眠藥物：阿普唑侖、艾司唑侖、地西泮、氯硝西泮、勞拉西泮等。提示在使用該類藥物時應時刻警惕DIP的潛在發病風險，做好適當的防御措施。

3 治療與預防

隨著DIP發病率的逐年增加，如何有效預防藥物誘發帕金森綜合征已成為目前亟待解決的問題。目前DIP的發生多與藥物使用劑量和療程有關，但也存在個體差異的現象，發生DIP應及時停藥，嚴重時應選用適用藥物對癥治療。雖然DIP在停藥癥狀可能得到緩解，但要警惕快速停藥后引起的帕金森高熱綜合征[52]。如果在患者不能停藥的情況下，左旋多巴、抗膽堿能藥物、多巴胺受體激動劑、金剛烷胺可能對緩解DIP癥狀有一定作用，另外電休克治療也可減輕DIP的癥狀[53]。由于DIP的治療較為困難，因此預防顯得極為重要[54]。本文對于DIP的預防提出以下建議：①明確患者藥物不良反應史；②避免使用已知會引起DIP的藥物，或者可以用更安全的藥物替代；③必須使用時，應給予小劑量，療程不宜過長，并應嚴密監控服藥過程中患者的狀態；④高齡和女性患者在服用該類藥物時更應謹慎；⑤注意哺乳期患者的用藥狀況，密切關注幼兒的EPS風險；⑥避免風險藥物的聯合貢獻。

4 結語

近年來，新藥的不斷研發使得藥物不良反應在被逐漸改善，例如新一代的抗精神病、抗抑郁和胃腸道藥物所引起的DIP發生率在逐漸降低，但是依然存在風險。對此DIP的早期預防和正確診斷顯得尤為重要。雖然DIP已成為一種常見的具有潛在致殘性的疾病，尤其是針對老年人，但事實上DIP卻因為其癥狀的可逆性而時常被臨床忽視。同時DIP也常與iPD混淆，而導致藥物的不當使用，具有潛在的有害影響。因此臨床醫師與藥師應在DIP的診斷、預防、管理上做出更大的貢獻。