中青年阻塞型睡眠呼吸暫停患者的執行功能評價及相關因素分析

張凱月,張媛媛

(山西醫科大學第一醫院神經內科,太原 030001;*通訊作者,E-mail:zyy3018@souhu.com)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是指由于上氣道阻塞致睡眠中反復出現低通氣和呼吸中斷,導致間歇性低氧血癥及睡眠結構紊亂[1],進而引起高血壓、糖尿病、卒中、代謝綜合征[2-4]等多系統疾病的一系列綜合征,給患者帶來極大的痛苦及經濟負擔。國內OSAHS患病率為3.93%,60歲前隨著年齡的升高而增加[5]。近年來,越來越多的研究提示OSAHS患者可出現不同程度的認知損傷[6,7],其機制尚不完全明確。執行功能是認知功能的核心領域,可分為優勢抑制、定勢轉移、工作記憶、概念形成及流暢性5個執行功能分因子[8]。以往多數研究僅用一兩項測驗評估OSAHS患者的認知功能,這并不足以推斷出OSAHS患者執行功能損害的普遍結論。本研究將分別用斯特魯普色詞測驗(Stroop color word test,SCWT)、連線測驗(trail making test,TMT)、數字廣度測驗(digit span test,DST)、韋氏成人智力量表相似性亞項及言語流暢性測驗(verbal fluency test,VFT)來對中青年OSAHS患者的執行子域進行評估,并分析其可能機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 入選與分組 選取2018-09～2019-06就診于山西醫科大學第一醫院呼吸科睡眠監測室行多導睡眠圖監測(polysomnography,PSG),根據阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(基層版)[1]OSAHS診斷標準:每夜7 h睡眠過程中反復發生以阻塞性為主的呼吸暫停事件,低通氣指數(apnea-hypopnea index,AHI)≥5次/h,診斷為OSAHS的患者50例;選取同期(同性別、同年齡、同文化程度)行PSG后排除OSAHS診斷的正常體檢者50例作為對照組。兩組患者男女性別比為43 ∶7;平均年齡(39.4±6.2)歲,受教育年限為12(9,16)年。本研究通過山西醫科大學第一醫院醫學倫理委員會批準,所有入組患者均知情并簽署同意書。

1.1.2 納入標準 ①因打鼾或體檢的門診及住院患者,于山西醫科大學第一醫院呼吸科睡眠監測室行多導睡眠圖監測,年齡50歲以下;②未經治療的患者;③近3月內未行相關神經心理量表測驗;④知情同意。

1.1.3 排除標準 ①合并其他睡眠障礙性疾病;②具有神經精神系統疾病,如焦慮、抑郁、癡呆、帕金森病、卒中等影響認知功能的疾病;③合并有其他疾病,如嚴重肺部疾病、心功能不全和其他缺氧性疾病;④苯二氮類、激素等影響睡眠結構的藥物或酒精依賴者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集所有入組患者的一般資料(年齡、性別、文化程度、BMI指數)及病史。

1.2.2 PSG監測 收集采用SOMNOmedics GmbH(Germany)PSG監測儀,每晚22 ∶00開始記錄,記錄時間>7 h,所有記錄數據均由睡眠室的專業醫師進行數據分析,記錄PSG監測的AHI、最低血氧飽和度(lowest oxygen saturation,LSaO2)值。

1.2.3 整體認知評估 蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment scale,MoCA)(北京版)[9]由解放軍總醫院老年神經內科解恒革和王煒修訂,用于整體認知功能的篩查,測試內容包括視空間與執行能力、命名、注意力、延遲記憶、語言、抽象思維和定向力7個認知域,總分范圍為0-30分,≥26分為認知正常,若受教育年限≤12年,則分值界為25分。

1.2.4 執行功能評估 ①Stroop色詞試驗評估優勢抑制,測試分為A、B、C三部分,A部分要求依次讀出字的名稱,B部分依次讀出顏色的名稱,C部分依次讀出字的顏色,記錄各部分耗時及干擾量(Stroop interference effects,SIE,卡片C-卡片B的耗時);②TMT評估定勢轉移,TMT-A要求將數字1-25按照順序連起來,TMT-B將兩種標記的數字交替順次連接,記錄各部分耗時;③DST評估注意力及工作記憶,包括順背和倒背,以每秒1個數字的速度勻速讀出一串隨機數字,要求受試者以順序或倒序方式重復所有數字,能成功完成的最長隨機數字的個數即為測驗得分;④相似性亞項評估概念形成,由13對表示物、方向或行為的詞組成,要求找出兩者的共同性,所有受試均從第1項開始,每1項按0,1,2三級計分,最高分26分,連續4項得0分終止,第1項可給幫助,記錄最終得分;⑤VFT評估流暢性,本研究使用語義言語流暢性,受試者在60 s內盡可能多地說出動物名稱,正確得1分,錯誤或重復不得分,記錄最終得分。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

OSAHS組BMI、AHI高于對照組,LSaO2低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.001,見表1)。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 兩組患者總體認知功能比較

OSAHS組MoCA量表總分低于對照組,視空間及執行功能、注意力、語言功能較對照組差,差異均有統計學意義(P<0.05),兩組在命名、抽象思維、延遲回憶、定向力之間差異無統計學意義(P>0.05,見表2)。

表2 OSAHS組與對照組MoCA量表得分比較 (n=50)Table 2 Comparison of MoCA scores between the two groups (n=50)

2.3 兩組患者執行功能比較

OSAHS組StroopC、SIE、TMT-B耗時高于對照組,DST倒背得分低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05);兩組在Stroop色詞測驗A、B部分、DST順背評分、連線測驗A、相似性亞項、言語流暢性之間差異無統計學意義(P>0.05,見表3)。

表3 OSAHS組與對照組執行功能得分比較 (n=50)Table 3 Comparison of executive function scores between the two groups (n=50)

2.4 OSAHS患者MoCA評分、DST-倒背得分、TMT-B、StroopC、SIE與BMI、AHI、LSaO2的相關性分析

MoCA評分、DST-倒背得分與AHI呈負相關,與LSaO2呈正相關;TMT-B、StroopC與AHI呈正相關,與LSaO2呈負相關;SIE與AHI呈正相關(見表4)。

表4 OSAHS患者整體認知及執行功能影響因素相關分析Table 4 Correlation analysis of factors affecting cognitive and executive function in patients with OSAHS

3 討論

OSAHS是一種常見的慢性呼吸系統疾病,因間歇性缺氧血癥及睡眠結構紊亂導致全身多臟器受累,在疾病早期進展中可引起輕度認知功能損害(mild cognitive impairment,MCI)[10]。中青年占OSAHS患者中較大比例,研究表明,成人OSAHS患者約26%可出現不同程度的認知損害[11]。目前,多數研究停留于OSAHS患者整體認知功能的評估,有研究證實OSAHS患者合并MCI時,使用MoCA量表的敏感性更高,且有較高的特異性[12];但究其局部認知功能如記憶力、執行能力、視空間等功能研究尚淺,且無統一的神經心理學評估方法。本研究顯示OSAHS組MoCA評分低于對照組,提示中青年OSAHS患者存在早期MCI,且主要表現在視空間及執行功能、注意力、語言功能方面,進一步提示患者在執行功能子域各方面存在損傷,這與大部分研究結果一致[13-15],但也有研究證明記憶力(包括延時記憶)出現損害[14,15],這可能與MoCA量表評估較為粗略、缺乏大樣本量等因素有關,這一問題應進一步明確。兩組在命名、抽象思維、定向力之間無差異,可能是OSAHS患者在MCI早期不會損害相關領域。

本研究采用SCWT、DST、TMT、相似性亞項及VFT 5個測驗評估中青年OSAHS患者的執行子域功能。結果顯示,OSAHS組StroopC、SIE高于對照組,StroopA、B部分無明顯差異;提示OSAHS患者抑制功能受損。李想等[6]采用倒數n項測試及SCWT對OSAHS患者進行認知功能評價,結果顯示OSAHS患者測驗表現均差于對照組,與本研究結果一致。OSAHS組DST倒背表現差于對照組,順背無明顯差異;DST順背考驗受試者的注意力及即刻記憶,倒背主要考察工作記憶,可見OSAHS患者工作記憶受損明顯,閆小芳等[16]用韋氏記憶量表(包含DST測驗)對OSAHS患者的工作記憶進行評估,提示OSAHS患者工作記憶受損嚴重,且其損傷程度與血漿低氧誘導因子(HIF)-1水平相關。TMT測驗用來測定受試者快速視覺追蹤、視空間排序和定勢轉移的能力,TMT-A反映視覺空間追蹤能力,而TMT-B在此基礎上反映了受試者的轉移功能,與執行功能的相關性更強。流暢性是有效的長時記憶的衍生能力,是指當無任何傳入刺激時創造或生成內容的能力,考驗長時記憶的速率和效率。本研究顯示,OSAHS組TMT-B耗時高于對照組,語義言語流暢性無明顯差異,提示患者定勢轉移子域受損,而流暢性并未表現出明顯受損,這與Saunamaki等[17]得出的結果一致。而在部分研究中分測驗提示OSAHS患者存在言語流暢性受損明顯[13,18],這一結果與MoCA量表中語言功能受損一致,MoCA量表的語言功能評估包括復述、語音言語流暢性,不同的測試結果可能與神經心理評估方法不同有關,有可能說明動物VFT對OSAHS患者的流暢性缺陷并不敏感,仍需探索評估流暢性更靈敏更準確的分測驗。兩組間相似性亞項無明顯差異,可見OSAHS組患者抽象及概念形成功能無明顯受損。抽象能力與概念形成其需要從外在變化中把握恒定的因素,這要求受試對象具有抵御知覺干擾的能力。從“抗干擾”上來說,抑制是概念形成的必要條件;抽象是主體概括化的、穩定的和可重復的內在認知組織[19]。可見抽象與概念形成是更加復雜且穩定的執行功能領域,在OSAHS認知損傷時不易破壞。

執行功能是個體對思維與行為進行有意識控制的過程,是為了特定目標將不同的認知過程進行整合協同的能力,通過前額葉皮層與其他皮層或皮層下腦區之間的交互聯系所完成。目前認為背外側前額葉皮層、眶額葉、前扣帶回和基底神經節等在內的額葉-紋狀體環路、小腦等是執行功能完成的主要腦結構,前額葉皮層的破壞是執行功能損害的解剖基礎[20]。各子域功能是不同腦區域協同作用的不同結果,本研究結果提示,中青年OSAHS患者認知功能受損,執行功能受損表現在優勢抑制、定勢轉移、工作記憶方面。優勢抑制是行為過程中壓制不恰當刺激反應的能力,并被認為是執行功能的核心成分,前扣帶皮層在監督任務沖突加工競爭時起重要作用,背外側前額葉也參與其中;定勢轉移是指從一種行為或思考模式切換到另外一種行為或思考模式的認知功能,可引起雙側背外側前額葉皮層的一過性激活,工作記憶指對信息進行短暫的存儲并能對其進行加工處理的能力,工作記憶和定勢轉移能在背外側前額葉皮層的同一區協同工作[21]。研究發現OSAHS患者可出現腦結構功能的改變[22],說明OSAHS患者可能存在認知相關腦實質損害而導致執行功能受損。

本研究相關性分析結果顯示,AHI、LSaO2與執行功能受損相關,提示呼吸暫停及慢性缺氧是執行損害的相關因素,這可以解釋OSAHS患者出現包括執行功能在內的認知功能損害的部分原因。目前,OSAHS引起認知障礙的機制尚不完全明確,大致分為兩種:其中一種機制認為,慢性間歇性缺氧導致的活性氧種類增加和氧化應激導致皮質細胞死亡,從而導致認知功能障礙;另一種機制強調了由于睡眠碎片和血氣循環變化引起的血氣異常和腦內平衡變化對額葉和海馬區域健康的重要性,從而導致記憶,特別是執行功能缺陷。Kerner等[23]回顧分析了OSAHS與神經系統研究的相關文獻,認為OSAHS引起包括認知功能障礙在內的神經精神疾病的機制包括低灌注、內皮功能障礙和神經炎癥,間歇性缺氧在啟動和放大這些病理過程中起著關鍵作用。He等[24]將氧化應激標志物水平與MoCA評分進行回歸分析,認為OSAHS引起MCI與氧化應激有關。Li等[25]對OSAHS患者的睡眠微結構進行監測,認為OSAHS患者睡眠微結構破碎與認知功能下降明顯相關。上述研究均為OSAHS患者認知功能損害提供了潛在的病理生理機制,仍待進一步研究及探討。

綜上,中青年OSAHS患者存在整體認知損害,執行功能障礙主要表現在抑制、轉移、工作記憶方面,慢性間歇性缺氧及反復發生的呼吸暫停時間是中青年OSAHS患者執行受損的可能機制;因此,中青年OSAHS患者應早期發現并積極干預,糾正間歇性缺氧及睡眠紊亂,從而有效延緩認知功能障礙的發生與進展,以期提高生活質量。