白藜蘆醇固體分散體的制備工藝研究

楊雨微 陳 靜 鄧淇丹 王海幀 呂志陽＊

（南京中醫藥大學翰林學院，江蘇 泰州225300）

白藜蘆醇是非黃酮類多酚化合物，種子類植物如葡萄、虎杖等植物受到外界刺激、病原侵害或者某些逆境時而產生的一種脂溶性植物植物抗毒素[1]。白藜蘆醇被廣泛應用于醫藥、保健品的領域，在藥理方面具有抗神經退行性疾病、抗炎、抗癌、抗菌、抗衰老等作用[2]。但白藜蘆醇難溶于水，穩定性差，導致生物利用度偏低，降低了藥物的臨床療效。本文優選載體材料，采用溶液- 熔融法制備白藜蘆醇固體分散體，以期提高溶出效率，為白藜蘆醇新劑型的開發利用與臨床應用提供參考。

1 儀器與材料

1.1 儀器

液相色譜儀（Agilent1260，Agilent 公司），精密電子天平（梅特勒－托利多有限公司），超聲波清洗儀（禾創超聲儀器有限公司），溶出儀（KH－500B 型，上海黃海藥檢儀器有限公司），電熱恒溫鼓風干燥箱（上海精宏），RP-18 色譜柱（默克）。

1.2 材料

白藜蘆醇原料藥（福州飛凈生物科技有限公司，200310，≥98.0%），白藜蘆醇對照品（合肥博美生物科技有限責任公司，zt792110，≥99%），泊洛沙姆188（瑪雅試劑有限公司）聚維酮K30（山河藥用輔料股份有限公司），乙腈、無水乙醇、甲醇（國藥集團化學試劑有限公司）。

2 方法與結果

2.1 白藜蘆醇的含量測定方法建立

高效液相色譜建立白藜蘆醇的含量測定方法：流動相為乙腈-水（30：70），柱溫25℃，檢測波長306nm，流速1ml/min，進樣量10μl。線性回歸方程：Y=51.6276X+42.3801，R2=0.9995，r=0.9997，1.875～240μg/ml 范圍內有良好的線性關系，精密度、重復性及穩定性考察均符合要求。見圖1。

圖1 白藜蘆醇標準品液相色譜圖

2.2 固體分散體的制備工藝研究

溶劑-熔融法制備白藜蘆醇固體分散體，精密稱取白藜蘆醇原料藥0.5g 放置于蒸發皿中，加入15ml 的無水乙醇，置于70℃的電熱恒溫水浴鍋上，攪拌使其充分溶解。稱取4.5g 載體材料于上述的蒸發皿中，攪拌使其混合并溶解，水浴揮干乙醇后置于鼓風干燥箱內烘干，粉碎。

2.2.1 載體材料種類的考察

藥物與載體材料的比為1：9，無水乙醇量為15ml，選取泊洛沙姆188、聚維酮K30 制備固體分散體。實驗表明：泊洛沙姆188 為載體材料制備得的固體分散體性狀較差，不易烘干，難以粉碎；而以聚維酮K30 為載體材料制備的固體分散體其性狀較好，研磨粉碎后呈白色粉末狀，易于制劑操作，本研究選擇聚維酮K30 作為載體材料進行實驗研究。

2.2.2 藥物與載體質量比的考察

固定處方中其他輔料的用量，以聚維酮K30 為載體材料，設定藥物與載體材料質量比為1：3、1：5、1：7、1：9 制備白藜蘆醇固體分散體，以白藜蘆醇固體分散體的溶出度為評價指標。實驗表明，白藜蘆醇的溶解性能隨著聚維酮K30 的用量的增加所增加，溶出度明顯提高，累計溶出率達到70%以上，選擇藥載比為1：9 進行實驗，見圖2A。

圖2 載體材料與乙醇量對溶出度的影響

2.2.3 乙醇濃度及加入量的考察

固定處方中其他輔料的用量（載體材料聚維酮K30，藥載比為1：9，乙醇加入量為15ml），分別加入無水乙醇、95%乙醇、75%乙醇溶解。白藜蘆醇和聚維酮K30 在無水乙醇中溶解充分，95%乙醇溶解較好，75%乙醇溶解不佳，而使用95%乙醇溶解制備出的白藜蘆醇固體分散干燥后有白色粉末析出，無水乙醇未見析出，故實驗優選無水乙醇。

溶解中加入10ml、15ml、20ml 無水乙醇量，觀察白藜蘆醇與固體分散體載體在乙醇中的溶解及溶出情況。實驗表明，乙醇用量的多少對白藜蘆醇固體分散體的累積溶出度影響較小，在綜合白藜蘆醇原料藥和溶劑的用量以及白藜蘆醇原料藥與乙醇混合后的均勻程度考慮之后，制備白藜蘆醇固體分散體時加入的乙醇量選取15ml，見圖2B。

3 討論

制備固體分散體的常用方法有溶劑法、熔融法、溶劑-熔融法[3-4]。本文選用溶劑-熔融法，將難溶性藥物白藜蘆醇制備成固體分散體，可增加溶出情況，提高穩定性，提高藥物的生物利用度。本實驗優處方所制備得到的白藜蘆醇固體分散體最大溶出度為72.49%，其溶出情況明顯改善，為制劑開發及臨床應用提供參考。