纖維蛋白(原)降解產物與前列腺癌骨轉移的相關性研究

陳渝龍，梁培禾，程量

(重慶醫科大學附屬第二醫院泌尿外科，重慶)

0 引言

全球范圍來看，前列腺癌發病率居高不下，是男性中發病率排名第二的惡性腫瘤。中國前列腺癌發病率低于歐美國家，但近年來中國前列腺癌發病率不斷增長[1]。骨轉移是前列腺癌最常見的轉移部位，是否發生骨轉移對前列腺癌患者的治療方案及預后有著重要意義。前列腺特異性抗原在前列腺癌診斷、分期及預后上的關系已得到充分闡述[2]。而惡性腫瘤患者常常呈高凝狀態，已有研究提示患者高凝狀態的凝血參數如纖維蛋白原與前列腺癌初診時是否出現骨轉移有密切關系[3]。本研究旨在比較Gleason評分、纖維蛋白(原)降解產物、前列腺特異性抗原、血小板計數在前列腺癌伴骨轉移患者和前列腺癌不伴骨轉移患者中的水平差異，分析其在前列腺癌患者初診時是否已發生骨轉移的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧分析2018年1月至2020年4月期間我院經前列腺穿刺活檢確診前列腺腺癌的患者共129例，排除其中3例合并有其它惡性腫瘤的患者，最終共計126例患者納入本回顧性研究。所有患者已排除感染、血栓栓塞、肝腎功能損害、及合并有其它惡性腫瘤等疾病。患者年齡49歲～89歲，平均年齡(71.6±8.0)歲，所有患者均行超聲引導下經直腸前列腺穿刺活檢，穿刺指證及診斷標準參照2014版中國泌尿外科疾病診斷治療指南手冊[1]。收集患者的病例資料

1.2 方法

1.2.1 病理

所有患者均行12針系統穿刺，如果發現有可疑病灶則加穿1-2針。根據HE染色切片中腫瘤的組織學形態，根據2014年ISUP修訂的Gleason分級系統進行病理評分。

表1 前列腺癌患者骨轉移組與不伴骨轉移組年齡、病理分級及實驗室指標比較

表2 與初診前列腺癌患者是否發生骨轉移相關的單因素及多因素Logistic回歸分析結果

1.2.2 實驗室指標

收集患者前列腺穿刺前的實驗室指標。其中血清PSA采用DiasorinS.P.A公司的LIAISONXL-2210全自動化學發光免疫分析儀測定，使用配套試劑進行檢測。纖維蛋白原及(FIB)及纖維蛋白(原)降解產物(FDP)等凝血參數采用Stagon公司的STARMAX全自動凝血分析儀測定，使用配套試劑進行檢測。血細胞分析采用邁瑞公司的BC-6000全自動血細胞分析儀進行檢測，使用配套試劑進行檢測。

1.2.3 全身骨掃描

全身骨顯像采用GE公司雙探頭MilleniumVG SPECT/CT進行檢測，試劑為重慶原子高科提供的亞甲基二膦酸鹽注射液(99mTc-MDP)。骨轉移灶均由2位有經驗的核醫學科醫師分別閱片確定。根據是否發生骨轉移將前列腺癌患者分為骨轉移組及不伴骨轉移組。

1.2.4 數據分析

所有數據都通過SPSS Statistics V23.0(IBM Corp.，USA)進行統計分析。計數資料采取n(%)的格式進行表示，計量資料采取meanD的格式(正態分布數據)或medain(IQR，25th-75th)(偏態分布數據)來表示。組間比較利用t檢驗(正態分布數據)或Mann-Whitney U秩和檢驗(偏態分布數據)。利用logistic回歸模型分析各實驗室指標對前列腺癌是否發生骨轉移的相關性。利用ROC曲線分析各指標對前列腺癌是否發生骨轉移的預測價值。認為P＜0.05具有統計學差異。

2 結果

2.1 前列腺癌骨轉移組與不伴骨轉移組年齡、病理分級及實驗室指標比較結果

根據全身骨掃描結果將126例前列腺癌患者分為骨轉移組39例(31.0%)及不伴骨轉移組87例(69.0%)，利用t檢驗或Mann-Whitney U秩和檢驗比較兩組患者的年齡、病理分級及實驗室指標，如表1所示。兩組患

者年齡及Gleason評分差異無統計學意義。分析兩組患者穿刺前的實驗室指標，發現骨轉移組與不伴骨轉移組的纖維蛋白(原)降解產物中位數分別為3.41(1.92-6.28)ug/mL、1.92(1.11-3.05)ug/mL，兩組 FDP 水平具有統計學差異(P＜0.001)。兩組患者前列腺特異性抗原中位數分別為222(65.3-300)ng/mL、21.5(10.5-49.7)ng/mL，兩組患者tPSA水平具有統計學差異(P＜0.001)。而兩組患者的纖維蛋白原及血小板計數無統計學差異 (P=0.057，P=0.251)。

2.2 與初診前列腺癌患者是否發生骨轉移相關的單因素及多因素Logistic回歸分析

利用Logistic回歸模型分析，對可能與初診前列腺癌是否發生骨轉移的因素進行單因素分析，我們評估了以下因素包括年齡、Gleason評分，前列腺特異性抗原、纖維蛋白原、纖維蛋白(原)降解產物、血小板計數與初診前列腺患者是否發生骨轉移的相關性，如表2顯示，其中前列腺特異性抗原(P＜0.001)、纖維蛋白(原)降解產物(P＜0.004)均提示與初診前列腺癌患者是否發生骨轉移相關。這里再將單因素分析中有統計學意義的前列腺特異性抗原及纖維蛋白(原)降解產物分別與年齡、Gleason評分、纖維蛋白原、血小板計數納入Logistic回歸模型進行多因素分析，消除混雜因素的影響，結果顯示前列腺特異性抗原及纖維蛋白(原)降解產物對初診前列腺癌患者是否發生骨轉移均有良好的預測意義。

2.3 纖維蛋白(原)降解產物與前列腺特異性抗原單獨及聯合預測初診前列腺癌患者是否發生骨轉移的ROC曲線及AUC比較

圖1 纖維蛋白(原)降解產物與前列腺特異性抗原單獨及聯合預測初診前列腺癌發生骨轉移的ROC曲線

表3 纖維蛋白(原)降解產物與前列腺特異性抗原單獨及聯合指標的AUC值

利用ROC(受試者工作特征)曲線得出的AUC值(曲線下面積)評估纖維蛋白(原)降解產物與前列腺特異性抗原單獨及聯合指標對初診前列腺癌患者是否發生骨轉移的預測價值，其中聯合指標為前列腺特異性抗原＋纖維蛋白(原)降解產物＊5，其中聯合指標中兩者權重參考兩指標進行Logistic回歸分析的偏回歸系數值。如圖1及表3所示，FDP、tPSA及兩者聯合指標tPSA＋FDP＊5的曲線下面積分別為0.718、0.887、0.892，均大于0.7，提示對初診前列腺癌患者發生骨轉移均有良好的預測價值。其中纖維蛋白(原)降解產物的最佳截點值為4.23ug/mL，對應的敏感度及特異度分別為0.462、0.931，前列腺特異性抗原的最佳截點值為89.1mg/mL，對應的敏感度及特異度分別為0.744、0.885，兩者相比，纖維蛋白(原)降解產物特異性更好，而前列腺特異性抗原的敏感性更好。兩者聯合指標(tPSA＋FDP＊5)的最佳截點值為112.225，對應的敏感度及特異度分別為0.744、0.908。兩者的聯合指標(tPSA＋FDP＊5)的預測效能更高，表現在特異性比單獨應用前列腺特異性抗原高，而敏感性比單獨應用纖維蛋白(原)降解產物高。

3 討論

特異性前列腺抗原在前列腺癌患者診斷及治療上有著重要地位與作用，廣泛應用于如篩選前列腺癌患者、危險度分級、評估藥物/手術治療效果、隨訪前列腺癌進展[4,5]。既往研究指出PSA＜20ng/mL時，全身骨掃描的陽性率極低[2]，提示PSA＜20ng/mL時，行全身骨掃描意義較小。但單一應用前列腺特異性抗原存在一定的局限性。本項研究中，利用ROC曲線對PSA預測前列腺癌是否發生骨轉移進行分析，得出最佳截點值為89.1ng/mL，以此對應的敏感度為0.744，特異度為0.885，如果能聯合其它與前列腺癌骨轉移相關的指標則會提高預測效能。

多項研究表明惡性腫瘤進展時患者的凝血功能會發生變化，呈高凝狀態或纖溶亢進狀態，出現出凝血障礙和或血栓栓塞型疾病風險升高[6,7]。凝血參數如纖維蛋白原、纖維蛋白(原)降解產物等能反映人體的凝血狀態。既往有文章研究纖維蛋白原在預測初診前列腺癌伴骨轉移及前列腺預后方面的作用[3,8]。而關于纖維蛋白(原)降解產物在惡性腫瘤中的診斷預測價值如在預測乳腺癌伴淋巴結轉移中的作用已有研究闡述[9]，但關于纖維蛋白(原)降解產物在前列腺癌方面的相關研究甚少。本研究發現FDP與前列腺癌初診是否發生骨轉移密切相關，利用ROC曲線進行分析，得出最佳截點值為4.23ug/mL，以此對應的敏感度為0.46，特異度為0.931。與PSA比較，兩者相比，纖維蛋白(原)降解產物特異性更好，而前列腺特異性抗原的敏感性更好。故而本研究利用兩者的聯合指標(tPSA＋FDP＊5)，得出其最佳截點值為112.225，其預測前列腺癌骨轉移的敏感性及特異性較FDP及PSA均得到提高，明顯提高了預測效能，對是否需要完善評估骨轉移病灶的影像學檢查提供了重要的參考意義。

SPECT-CT/全身骨掃描是目前診斷前列腺骨轉移的最常用影像學方法，普及度高，成本較低，其敏感性和特異性分別為79%和82%[10]。全身骨掃描的敏感性相對較低，局限性表現在對一些早期的微轉移病灶無法識別，會影響腫瘤的分期。著名的LATITUDE研究表明對早期發現有遠處轉移的激素敏感性前列腺患者應用阿比特龍能明確改善預后[11]。所以如果無法發現某些早期較小的轉移病灶則會影響治療方案上的選擇從而影響患者預后。目前68Ga-PSMA PET/CT正逐漸在國內開展，其與SPECT-CT相比，前者可以更有效地檢測骨轉移尤其是早期的微轉移病灶[12]，但是因為其價格昂貴，從衛生經濟學角度來說不可能大范圍常規應用于評估現骨轉移的病灶，如何篩選需要利用68Ga-PSMA PET/CT骨轉移的前列腺癌患者則是臨床一個重要問題。本研究從分析纖維蛋白(原)降解產物及前列腺特異性抗原與利用全身骨掃描診斷的前列腺癌骨轉移之間的相關性得出一個具有較高預測效能的聯合指標，為解決上述問題提供了一個思路，未來研究可以在分析通過68Ga-PSMA PET/CT評估骨轉移病灶的病例資料的基礎上建立相關預測模型。

綜上所述，纖維蛋白(原)降解產物與初診前列腺癌患者是否骨轉移具有密切相關性，對前列腺癌患者是否發生骨轉移具有良好的預測價值，其中纖維蛋白(原)降解產物與前列腺特異性抗原的聯合指標可明顯提高預測效能，對臨床診斷預測前列腺癌骨轉移提供了重要的參考意義。