40例隱球菌肺炎臨床特征分析

劉輝，秦厚應，唐偉，陸友金*

(1.安徽醫科大學第二附屬醫院 呼吸與危重癥醫學科，安徽 合肥；2.安徽醫科大學第二附屬醫院 檢驗科，安徽 合肥)

0 引言

隱球菌肺炎是主要由新型隱球菌(Crytococcus neoformans)感染引起的一種亞急性或慢性肺部真菌病，多見于免疫功能受損患者或有相關接觸史的患者，但近些年免疫功能正常者發病率有所增多。隱球菌在自然界分布廣泛，家鴿和家禽的糞便是其常見傳染源，主要侵犯患者肺部和中樞神經系統。隱球菌肺炎的臨床表現及影像學無特異性。部分患者為體檢時發現肺部結節，經實驗室檢查和治療隨訪證實為隱球菌感染。另有部分病例被誤診為肺癌，經病理確診為隱球菌肺炎。本文對2017年4月至2019年12月安徽醫科大學第二附屬醫院診治的隱球菌肺炎患者的臨床資料進行分析總結，以期提高對該病的認識和診療水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以安徽醫科大學第二附屬醫院2017年4月至2019年12月診斷的40例隱球菌肺炎患者為研究對象，其中男性24例，女性16例，年齡20～87歲，平均(47.8±17)歲。患者經組織病理、血培養、骨髓培養、腦脊液墨汁染色以及臨床診斷為隱球菌肺炎、隱球菌肺炎合并腦膜炎、隱球菌肺炎合并敗血癥。

1.2 研究方法

回顧性分析40例隱球菌肺炎患者的臨床資料，對臨床表現、影像學特點等進行分析。根據患者的免疫狀態，將所有患者分為免疫正常組和免疫受損組，并對兩組患者的呼吸道癥狀發生率、肺部影像學、中樞系統感染率、血液系統感染率及死亡率進行統計分析。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件包分析數據，計量資料采用均數±標準誤，計數資料用百分比(%)表示，兩組之間率的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基礎疾病及環境暴露史

40例患者中，HIV感染患者15例，類風濕性關節炎3例，血液系統惡性腫瘤2例，胃癌1例，慢性腎臟病2例，腎病綜合征1例，垂體大腺瘤1例，肝硬化失代償期1例，系統性紅斑狼瘡2例，結節性多動脈炎1例。其中一例有家鴿接觸史。

2.2 臨床表現

本研究40例患者中，發熱18例、咳痰10例、干咳6例、胸痛3例。合并隱球菌腦膜炎時患者可表現為頭痛(7例)、嘔吐(3例)、意識不清(3例)、干嘔(1例)、頭暈(1例)及抽搐(1例)。4例患者無任何臨床癥狀，僅體檢時發現肺部病灶，進一步檢查后，明確為隱球菌感染。

2.3 影像學表現

40例患者均行胸部高分辨CT檢查，肺部結節樣病變12例，斑片狀影25例，結節影和斑片狀影共存3例。其中2例病灶有空洞，1例合并同側胸腔積液，5例結節周圍有暈征，1例合并縱隔淋巴結腫大，3例因合并有卡氏肺孢子蟲感染而同時合并有雙肺磨玻璃影。15例為雙肺病變，其余25例為單肺病變。

2.4 診斷方法

所有患者均完善血標本隱球菌莢膜多糖抗原檢測，39例為陽性，1例陰性(經肺穿刺病理證實為隱球菌感染)。35例患者有明確病原學依據，其中21例行肺穿刺病理查見隱球菌，4例行胸腔鏡肺結節楔形切除術，5例行氣管鏡活檢證實，1例行超聲支氣管鏡縱隔淋巴結活檢病理提示隱球菌感染，4例血培養檢出新型隱球菌。其余5例患者缺乏病理資料，通過影像學資料及臨床特點，予以氟康唑治療后病灶明顯吸收，臨床診斷隱球菌肺炎成立。所有合并隱球菌腦膜炎患者均通過腦脊液墨汁染色查見隱球菌，1例患者頭皮腫物穿刺病理提示炎性滲出物背景下可見透亮外殼包繞的圓形球狀物，PAS(+)，結合臨床資料，診斷皮膚隱球菌感染。

表1 免疫受損組與免疫正常組亞組分析結果

2.5 亞組分析

本研究依據患者的免疫狀態，將所有患者分為免疫正常組(15例)和免疫受損組(25例)，免疫受損組患者包括HIV感染、惡性腫瘤接受全身化療、風濕性疾病及腎臟疾病長期口服糖皮質激素或免疫抑制劑。結果顯示，免疫受損患者呼吸道感染癥狀發生率更高，且更容易合并隱球菌腦膜炎，但二者在雙肺累及率、血流感染發生率及死亡率方面無差異。見表1。

2.6 治療及預后

4例患者行手術切除病灶，術后均予以氟康唑治療2～4月；9例患者予以氟康唑聯合兩性霉素B脂質體治療；2例患者予以氟康唑聯合氟胞嘧啶治療；1例患者單用兩性霉素B脂質體治療。其余患者均予以氟康唑常規治療，其中，合并卡氏肺孢子蟲感染者，予以SMZ聯合治療；合并巨細胞病毒感染者，予以更昔洛韋抗病毒治療。40例患者中，5例患者因免疫缺陷，多系統感染，病情控制不佳死亡；1例患者因惡性腫瘤死亡；3例自動出院；4例失訪；8例患者正在隨訪；其余19例患者肺部病灶均吸收。

3 討論

新型隱球菌廣泛存在于土壤以及家鴿和家禽的糞便中。感染性氣溶膠可經呼吸道吸入而導致隱球菌肺炎。其他常見的感染部位，包括中樞神經系統、骨及皮膚[1]。隱球菌感染通常表現為亞急性或慢性病程，多見于免疫功能受損者。本研究中有25例免疫受損患者，其中包括HIV感染、惡性腫瘤接受全身化療、風濕性疾病及腎臟疾病長期口服糖皮質激素或免疫抑制劑的患者。近年來，免疫正常人隱球菌肺炎發病率越來越高。本研究中15例為免疫正常患者，其中4例患者無任何呼吸道感染癥狀，系體檢發現肺部病變。因此，免疫正常患者若肺部病變抗細菌治療后無法吸收，需考慮隱球菌肺炎可能，并進一步完善必要的鑒別檢查。李丹葉等[2]曾報道了兩例免疫正常宿主新生隱球菌肺炎，一例為接觸禽類后發病，另外一例為健康體檢發現。免疫正常者感染隱球菌后，若機體免疫力良好或隱球菌載量較低，可暫不發病，處于潛伏期；若機體免疫力下降，則可導致隱球菌相關感染癥狀[3]。隱球菌肺炎患者的臨床表現無特異性，可表現為發熱、咳嗽、胸痛及呼吸困難等。隱球菌肺炎合并隱球菌腦膜炎時，可有頭痛、惡心、嘔吐和意識障礙等癥狀。免疫正常患者與免疫受損患者的臨床表現存在一定的差異[4]。本研究顯示，免疫正常患者可無任何臨床癥狀，而免疫受損患者的臨床癥狀突出，甚至會進展為ARDS。

隱球菌肺炎的影像學缺乏特異性，通常表現為結節、團塊和浸潤影，結節邊界較清晰，可伴周圍暈征，多位于胸膜下，少數患者可出現空洞性病變、胸腔積液、間質性結節或網格影[5]，因此很難單純通過肺部影像學診斷隱球菌感染。本研究中，免疫正常患者的影像學大多表現為結節和團塊影，伴周圍暈征，免疫受損患者表現為浸潤影、空洞及胸腔積液，這些與其他病例報道一致[2]。有研究表明，肺實變患者的血清隱球菌莢膜多糖抗原滴度和死亡風險高于單個或多個結節的患者[6]。

隱球菌肺炎的診斷，目前臨床上主要依靠組織病理學和相關標本的病原學。對于有肺部實變的患者，可通過CT引導下經皮肺穿刺術或氣管鏡獲取組織標本，病理學查見隱球菌可明確診斷。部分患者可通過痰液及氣管鏡肺泡灌洗液鏡檢或培養出隱球菌，但陽性率均較低，早期診斷價值有限。當合并隱球菌腦膜炎或血流感染時，可通過腦脊液檢查及血培養確診。其他部位感染亦可獲取相應病理學結果。此外，隱球菌莢膜多糖抗原檢測在隱球菌的臨床診斷中發揮著重要作用。有文獻報道，通過檢測血清或腦脊液標本中隱球菌莢膜多糖抗原診斷隱球菌病，其敏感度和特異度可達93%～100%[7]。陳櫟江等通過比較隱球菌莢膜多糖抗原檢測、肺組織病理學檢查以及傳統的鏡檢和培養等方法，發現隱球菌莢膜多糖抗原檢測對診斷隱球菌肺炎的敏感率達98.1%，特異度為100%[8]。本研究中，40例患者的隱球菌莢膜多糖抗原檢測陽性率為97.5%。其中，35例患者分別通過組織病理學及病原學檢查進行診斷，取材方法包括肺穿刺活檢、胸腔鏡活檢、氣管鏡及超聲支氣管鏡以及皮膚包塊活檢等。其余5例患者通過影像學、隱球菌莢膜多糖檢測以及后續的治療隨訪，臨床診斷為隱球菌肺炎。總之，隱球菌肺炎的診斷不能局限于某一種方法，多種方法的同時檢測有助于提高陽性率。

隱球菌肺炎治療方法的選擇需要結合患者的臨床表現和免疫狀態，主要包括藥物治療和手術治療。藥物治療可選用氟康唑、伊曲康唑或兩性霉素B。對于免疫正常無臨床癥狀且無其他系統累及者，可不予抗真菌治療或口服氟康唑200-400mg/天，療程3～6個月。有癥狀者療程可延長至6～12個月。對于重癥患者，尤其是合并隱球菌腦膜炎者，常需聯合兩種藥物治療，如氟康唑聯合兩性霉素B，或兩性霉素B聯合氟胞嘧啶治療。對于內科治療無效的局限性肺隱球菌病，可選擇外科手術切除[9]。本研究中，有4例患者接受手術切除，術后均予以氟康唑口服治療，隨訪后未見復發；合并隱球菌腦膜炎者，均予以兩種藥物聯合治療；其余患者接受氟康唑或兩性霉素B單藥治療。不同免疫狀態的患者，其治療轉歸存在較大差異。免疫正常患者多預后良好。免疫受損患者，部分因多系統感染難以控制而死亡，尚有部分患者隨訪中。

綜上所述，臨床上隱球菌肺炎多見于免疫功能受損的患者，免疫功能正常者亦可發病。然而，兩者在臨床表現和是否多系統累及方面均有較大差異。隱球菌肺炎的明確診斷仍需病原學或組織病理學檢查。隱球菌莢膜多糖抗原檢測在隱球菌肺炎的早期診斷方面具有重要意義。早期診斷和及時治療是提高隱球菌肺炎患者治愈率的關鍵。