PEI聯合HIFU治療特殊/高危部位小肝癌的臨床研究

劉小北，趙昌志，王濤，王曉光，馮眾一，魏磊

(遼寧省大連市友誼醫院，遼寧 大連)

0 引言

肝癌可以發生于肝臟的任何部位，23.4%-34.7%肝癌病灶位于特殊/高危部位(尾狀葉、臨近膈頂、膽囊窩、肝門、大血管、心臟及胃腸等重要組織)[1]，由于其位置的特殊性，部分高危部位的小肝癌無法手術或病人拒絕手術，而臨床上常用的射頻消融(RFA)，微波消融(MWA)因易引起嚴重并發癥，被很多學者將其視為難治或治療禁忌[2]。隨著超聲治療學的快速發展，近幾年來，聚焦超聲(高強度)(HIFU)在肝癌消融治療中起到重要的作用，尤其在特殊/高危部位小肝癌的治療中優勢明顯，但由于影響因素熱沉降功效、腫瘤部位及結構作用下，對于血運豐富或位于特殊部位的腫瘤，療效不盡理想，為提高HIFU療效，我們通過無水酒精與碘化油混合后瘤內注射聯合HIFU治療特殊/高危部位小肝癌的方法，并與單純HIFU對照，觀察近期療效，評估其有效性和安全性。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

隨機選擇特殊/高危部位小肝癌(單發病灶最大直徑≤5.0cm或多發病灶直徑之和≤5.0cm)40例，分組：HIFU組(H組)和無水酒精碘化油混合乳劑瘤內注射聯合HIFU組(P+H組)，每組20例，性別以及年齡不限，經臨床和病理確診為肝癌，病灶位于特殊/高危部位(膈頂，大血管及膽管旁，尾狀葉，肝臟中央，心臟、胃腸及膽囊旁)，其中未經其他治療21例(TACE治療效果不好、拒絕手術)，肝癌術后復發8例，肝轉移癌11例。術前Child分級≥B級，無手術禁忌癥。

1.2 主要試劑

無水酒精注射液，乙醇含量≥99.7%，碘化油注射液。

1.3 儀器及設備

(1)診斷儀選擇彩色多普勒超聲，生產廠家為西門子，型號為S200型，穿刺探頭頻率3.5MHz，配引導架；(2)日本八光21G×200mm，三孔酒精注射療法針；(3)治療系統選擇聚焦超聲(高強度)，型號為JC型，生產廠家為重慶海扶(HIFU)技術有限公司，系統組成為水處理和治療系統，功率源和超聲監控等。200mm直徑系統治療頭，0.8MHz工作頻率，焦距170mm。

1.4 方法

1.4.1 治療前的準備

兩組病人術前均行血尿便常規、血型、肝功和腎功、血糖水平、電解質、凝血像、甲胎蛋白、胸部CT、心電圖、超聲、MRI對上腹部進行增強平掃，記錄腫瘤形態、大小、位置、血供及周圍組織，兩組病人治療前腸道準備，治療區備皮、脫脂、脫氣，碘試敏陰性，P+H組無酒精過敏史。手術前對瘤內注射進行實施，并開展HIFU治療，告知患者，提升患者知情程度，并對知情同意書進行簽署。

1.4.2 瘤內無水酒精碘化油混合乳劑注射(PEI)

P+H組病人HIFU前半小時取治療體位，對無菌單進行常規消毒，并于治療床上，局部麻醉應用利多卡因(2%)，超聲引導下經皮用21G穿刺針(無水酒精)穿刺針向腫瘤深部進行迅速穿刺，距離深部邊界0.5～1.0cm，根據腫瘤大小緩慢地注入無水酒精碘化油混合乳劑(按8：1比例配制)1～5mL，一邊推注一邊旋轉針體，使其均勻彌散，術畢快速拔針。

1.4.3 高強度聚焦超聲(HIFU)

H組和P+H組均在全麻下進行，根據腫瘤位置術前置胃管(遠離胃腸部位可不置胃管)，麻醉后置尿管，擺體位，靠近膈頂病灶，治療前要對人工胸水進行實施[3]，結合術前MRI及術中超聲定位，P+H組病人可以清晰顯示靶區注藥痕跡(強回聲反射)，確定位置和大小，制定出治療計劃，由深至淺，逐層治療，點和線方式實施掃描，治療過程中以灰階變化(靶區組織)為依據對療效進行判定，輻照停止依據為：團塊狀回聲出現于靶區，且呈現明顯整體灰度或改變對治療有效的實時評價依據[4]。

1.4.4 觀察內容

(1)應用劑量參數為J為輻照劑量，輻照時間(s)，EEF=P×t/V能效因子(EEF[5]即對腫瘤(單位體積)實施消融的輻照能量，輸出功率用P表示，輻照時間用t表示，腫瘤體積用V表示)。(2)療效指標：HIFU術后1月行MRI增強評估腫瘤消融體積及消融率，公式：腫瘤消融體積V(cm3)=4/3∏×r1(cm)×r2(cm)×r3(cm)(r1=最長徑/2；r2=最短徑/2；r3=高/2)，消融率=腫瘤消融體積/靶腫瘤體積×100%。(3)對發生并發癥情況作為安全指標，以SIR分類法(國際介入放射治療協會)為依據評價并發癥發生的嚴重程度[6]。

表1 2組患者HIFU消融體積、消融率以及消融參數的比較()

表1 2組患者HIFU消融體積、消融率以及消融參數的比較()

組別 消融體積V(cm3) 消融率(%) 輻照時間(s) 總輻照劑量(J) EEF(J/cm3)H 組 11.66±7.26 40.35 1835.14±264.41 852468.23±116423.13 4.32±2.12 P+H 組 18.46±13.12 69.01 1187.39±310.52 625117.56±210532.03 3.21±1.80 t值 1.584 1.637 2.231 1.187 1.571 P 值 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 比對2組病人基本信息

2組病人的平均年齡、腫瘤大小、肝功能、數量及部位差異性不大(P＞0.05)，2組基本信息基本相同，均可進行比較。

2.2 比對2組HIFU消融參數

2組病人消融體積、消融率及消融參數比較有差異(P＜0.05)，具有統計學意義，相同功率下，P+H組HIFU消融體積及消融率明顯大于H組，與HIFU組相比，輻照平均時間、輻照總功率降低明顯，同時與HIFU組相比，對腫瘤(單位體積)實施消融的輻照能量降低明顯，詳情如表1。

2.3 發生并發癥的比較

2組病人均無治療導致死亡的病例發生，嚴重并發癥無發生，比如無腸穿孔、肝衰、腫瘤種植轉移、膽漏等。兩組病人發燒及肝功能損害情況無明顯差異，并在3天至1周后恢復正常。P+H組病人僅出現13例Ⅰ°皮膚損傷(局部腫脹，紅斑)，而H組出現14例Ⅰ°皮膚損傷，2例Ⅱ°皮膚損傷(水泡)，2例Ⅲ°皮膚損傷(壞死)，術后局部疼痛H組重于P+H組。

3 討論

聚焦超聲(高強度)(High Intensity Focused Ultrasound，HIFU)是一種先進的技術手段，治療腫瘤，且具有非侵入性，在實體腫瘤比如肝癌、胰腺癌等治療中應用廣泛，相較于常規治療方案，如手術、射頻、微波、介入等，HIFU安全性高，具有理想的療效，且較少創傷，較輕痛苦，恢復快，可重復治療等優勢[7]，對特殊/高危部位的小肝癌的治療更加安全、有效。但由于影響因素熱沉降功效、腫瘤部位及結構作用下，使HIFU治療靶區的能量沉降下降，治療風險加大，為追求療效，以降低功率、延長治療時間為代價，勢必降低了消融率，增加了腫瘤殘留以及復發機會，治療時間延長又增加了并發癥的產生。

如何安全有效地提高特殊/高危部位小肝癌的HIFU靶區能量沉積，提高療效，作為研究課題在HIFU技術應用中較為重要，而以物理和化學的方式對聲學環境和聲學性質(靶組織)進行改變(acoustic environment in tissue，AET)為研究的熱點，如HIFU前瘤內無水酒精注射和TACE的使用等，無水酒精造成小血管和組織蛋白發生凝固，而導致性質改變為機理，血管栓塞，提高超聲波的熱量沉積，加快組織的凝固壞死和壞死區域的擴散，由于無水酒精易入血管流失，有彌散差、固化范圍有限的缺點，HIFU增效作用很不理想。碘化油組織吸附力強，能增加組織吸聲能力和能量沉積，被視為是很好的高聲阻抗物質，易激發高溫[8]，碘化油還是一種抗增殖的細胞毒藥物，瘤內注射[9,10]可以對組織液與癌細胞間交換進行阻斷，尤其是取得氧從而直接導致肝癌細胞的壞死，腫瘤中碘化油呈現濃密的程度越重，腫瘤就會有越高的壞死率，具有越明顯的療效。碘化油和無水酒精相混合，兩者間強化作用，可對閾值功率(空化效應)進行降低，應用超聲(HIFU)能量較低，腫瘤組織空化效應就會發生[11]，腫瘤處于HIFU焦點位置提升溫度，對熱擴散進行利用，對腫瘤進行誘導，與治療計劃體積相比，壞死體積更大，從而減少了腫瘤殘留。這與本研究中P+H組觀察到的結果十分吻合，由于碘化油還具有“示蹤”的特點，更方便于HIFU治療中的定位、術后影像復查的療效判定。

HIFU對單位體積造成損傷的超聲能量用EEF表示，超聲能量與EEF值成正比，也說明能量有較高的能力沉積，與此成反比，體積損傷無變化和輻照參數固定的前提下，時間約長，EEF越大，即呈現正比情況。本次研究所獲結果說明，兩組患者在采用相同的功率下，P+H組HIFU消融體積明顯大于H組，與HIFU組相比，輻照平均時間、輻照總功率降低明顯，同時與HIFU組相比，對腫瘤(單位體積)實施消融的輻照能量降低明顯，這說明因為腫瘤內無水酒精碘化油的注射，明顯對腫瘤組織的AET造成改變，對EEF組織損傷造成減低，從而提高了治療的效果，

由于無水酒精碘化油混合乳劑深部注射均勻彌散，形成的“聲束屏障”，對熱量局部沉積和阻抗聲學進行提升，團塊狀灰度會呈現快速、容易改變，在聲波作用下，在腫瘤中進入壞死帶，減少了異位區域能量沉積，對腫瘤附近組織進行有效保護，從而降低高危或特殊部位腫瘤手術并發癥的發生。這與本研究中P+H組觀察到的結果也是一樣的。皮膚損傷程度P+H組多為皮膚局部輕度腫脹，而H組個別患者出現水泡，有2例患者出現Ⅲ°損傷，患者疼痛程度評分P+H組與H組相比降低明顯，本組結果顯示無一例出現胃腸穿孔、膽漏等嚴重并發癥，發燒及肝功能一過性損害P+H組略高，考慮與無水酒精及碘化油吸收后毒性作用有關，但均為可逆性改變。肝癌多半血供豐富，血液會帶走藥物成分和效果，使其流失或者稀釋，注射時速度要慢一些，以防止藥物快速流入血管、膽道或者返流出針道進入腹腔，由于小肝癌，位置又特殊/高危，穿刺和超聲引導技術要求較高，盡可能保證一次性成功，穿刺過程中，叮囑病人屏住呼吸，對針尖部位進行跟蹤，建議帶針芯穿刺(顯示更清楚)，確保針尖達到腫瘤深部，注藥過程中邊推邊旋轉針體，使藥物均勻地彌散，觀察彌散的效果，同時HIFU前注射過早，會導致局部組織發生凝固的效果和范圍進行降低，從而降低了藥物對HIFU的增效作用，因此，HIFU應用當天一小時前對瘤內注射進行實施，對效果進行提升，對術中定位進行促進。

根據上面的論述可以得出結論：無水酒精碘化油聯合瘤內注射，不僅對腫瘤有直接化學消融作用，還可以為HIFU治療肝癌起到很好的增效作用。這一方法對提高特殊及高危部位小肝癌HIFU的療效、減少殘留率、復發率，對并發癥進行降低，應用價值較高。