理氣活血滴丸治療冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛的臨床研究

樊瑞紅，吳宗貴，畢育學(xué)，于寧，王曉峰

（1.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院心病科，天津；2.海軍醫(yī)科大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海；3.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 西安；4.貴州益佰制藥股份有限公司醫(yī)學(xué)部，貴州 貴陽(yáng)；5.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科，新疆烏魯木齊）

0 引言

冠心病是指冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生動(dòng)脈硬化改變，從而導(dǎo)致管腔變窄，甚者閉塞，進(jìn)而引起心肌供血不足及心肌壞死的心臟疾病。其中，穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作程度、發(fā)作頻率、性質(zhì)及誘發(fā)因素在數(shù)周乃至數(shù)月內(nèi)無(wú)明顯變化[1]。冠心病常見(jiàn)于中老年患者，是一種慢性疾病。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的增長(zhǎng)，人們生活水平和生活方式的改變，冠心病的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢(shì)[2]。且有研究顯示[3]空氣中的污染與心血管疾病的發(fā)生有一定的相關(guān)性。冬季由于北方取暖，空氣質(zhì)量變差，空氣中的污染物增加，也是導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生誘因。近些年空氣污染也助長(zhǎng)了冠心病的發(fā)病率年年遞增的趨勢(shì)。城市人群中冠心病的發(fā)病人數(shù)和住院人數(shù)已經(jīng)升至內(nèi)科人數(shù)的首位[4]。經(jīng)過(guò)諸多實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中藥對(duì)冠心病的治療作用是相輔相成，相互作用的[5]。

苗藥理氣活血滴丸（貴州民族藥業(yè)有限公司，國(guó)藥證字Z20120021），由大果木姜子、艾片、川芎和薤白組方而成，主要作用為溫陽(yáng)寬胸，理氣活血[6]。研究顯示[7]大果木姜子有緩慢的降壓作用，同時(shí)可增加心肌供氧，減少心肌耗氧量，抗實(shí)驗(yàn)性心律失常，促進(jìn)冠脈流量，對(duì)急性實(shí)驗(yàn)性心肌梗死和缺血有良好的保護(hù)作用；同時(shí)有顯著的鎮(zhèn)痛作用。理氣活血滴丸可用于冠心病穩(wěn)定型勞累性心絞痛Ⅰ、Ⅱ級(jí)心陽(yáng)不足、心血瘀阻證的治療[8]。Ⅱ、Ⅲ期臨床研究[9]結(jié)果顯示，在減輕心絞痛癥狀積分、降低心絞痛疼痛程度、持續(xù)時(shí)間、發(fā)作次數(shù)，改善胸痛、胸悶、氣短、心悸、畏寒等癥狀方面理氣活血滴丸療效顯著，其療效與復(fù)方丹參滴丸相當(dāng)，且具有較好的安全性。

為進(jìn)一步研究和指導(dǎo)理氣活血滴丸上市后臨床合理用藥的關(guān)鍵問(wèn)題，本中心展開(kāi)此項(xiàng)臨床研究，以期驗(yàn)證理氣活血滴丸在冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛人群使用的安全性和有效性，為理氣活血滴丸臨床合理用藥提供依據(jù)。研究結(jié)果如下。

1 材料與方法

1.1 受試者

在天津中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院就診的冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛的年齡≥40歲的患者，血常規(guī)、肝功能、腎功能符合一定要求并自愿簽署知情同意書(shū)。同時(shí)要排除：①急性心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛；②嚴(yán)重心肺功能障礙（NYHA ≥Ⅲ級(jí)）、重度心律失常（快速房顫、房撲、陣發(fā)性室速等）；③非冠心病性心絞痛，例如主動(dòng)脈瓣病變、主動(dòng)脈夾層瘤、肥厚型心肌病、甲狀腺功能亢進(jìn)、以及未控制高血壓（SBP ≥160mmHg，DBP ≥100mmHg）；④合并重度神經(jīng)官能癥、更年期癥候群、頸椎病、食道裂孔疝、膽及食道源性胸痛等研究者認(rèn)為干擾客觀評(píng)價(jià)的疾病。

倫理學(xué) 研究方案被醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)和倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究方案按照赫爾辛基宣言和GCP 執(zhí)行。

1.2 治療方法

口服理氣活血滴丸，10 丸/次，tid，連服4周，不得重復(fù)使用。允許伴隨疾病基礎(chǔ)用藥治療，如維生素類(lèi)、化學(xué)調(diào)脂藥、阿斯匹林等；允許合并使用硝酸酯類(lèi)、β 受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 心絞痛癥狀療效

研究期間記錄入組受試者的心絞痛發(fā)作的誘因，對(duì)治療2周和治療4周的檢查結(jié)果進(jìn)行描述和對(duì)比分析。療效指數(shù)（n）=（療前積分-療后積分）/ 療前積分×100%。疼痛程度、發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間3 項(xiàng)積分總和變化用于評(píng)價(jià)心絞痛癥狀療效，心絞痛療效判定標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)心絞痛評(píng)分變化判斷）為：1） 顯效：心絞痛癥狀消失或基本消失，心絞痛評(píng)分總分下降大于等于70%；2） 有效：疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間有明顯減輕，心絞痛評(píng)分下降大于等于30%而小于70%；3） 無(wú)效：心絞痛癥狀基本無(wú)改善，心絞痛癥狀評(píng)分下降小于30%而大于等于0；4） 加重：心絞痛癥狀均有加重，即心絞痛癥狀總分下降小于0。

1.3.2 心電圖

研究期間對(duì)受試者4周末心電圖的檢查結(jié)果進(jìn)行描述和對(duì)比分析。心電圖改變有效率為：1）顯效：心電圖恢復(fù)至“大致正常”或達(dá)到“正常心電圖”；2）有效：S-T 段的降低，以治療后回升 0.0 mV 以上，但未達(dá)到正常標(biāo)準(zhǔn)，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T 波改變變淺（達(dá) 25% 以上者），或T 波由平坦變直立，房室或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯改善者；3）無(wú)效：心電圖基本與治療前相同；4）加重：S-T 段較治療前降低0.05mV 以上，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T 波加深（達(dá) 25% 以上），或直立 T 波變平坦，平坦 T 波變倒置，以及出現(xiàn)異位心律，房室傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。

1.3.3 硝酸甘油停減率

對(duì)研究期間受試者記錄的2 次（2周末、4周末）硝酸甘油停減情況進(jìn)行描述和對(duì)比分析。硝酸甘油停減為：1）未用：未服用硝酸甘油者；2） 停藥：治療后完全停服；3） 減量：治療后較治療前藥物用量減少50%以上；4） 不變：治療后藥物用量減少不足50%。停減率=（療后停減例數(shù)／療前用藥例數(shù)）×100%。

1.3.4 安全性評(píng)價(jià)

1）一般體檢項(xiàng)目（篩選期、療后第 2、4周末）；2）血、尿、便常規(guī)化驗(yàn)（篩選期、治療后分別檢測(cè)1 次）；3）肝（ALT）、腎功能（BUN, Cr）檢查（篩選期、治療后分別檢測(cè)1 次）；4）全身反應(yīng)（隨時(shí)記錄）。

1.3.5 生活質(zhì)量評(píng)估

對(duì)受試者在篩選期、治療4周未分別采用美國(guó)西雅圖心絞痛生活質(zhì)量問(wèn)卷的評(píng)估結(jié)果進(jìn)行描述和對(duì)比分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析方法

本研究采用SPSS 22.0 版本統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布（近似正態(tài)分布）或?qū)ΨQ分布的用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差描述，符合對(duì)數(shù)正態(tài)分布的用幾何均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差描述；不符合的用中位數(shù)和四分位數(shù)描述。均數(shù)的比較，符合正態(tài)性，方差齊性條件用成組設(shè)計(jì)的兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多組均數(shù)比較采用方差分析；中位數(shù)的比較，對(duì)資料不符合正態(tài)分布條件且無(wú)法通過(guò)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換達(dá)到近似正態(tài)分布和方差齊性，采用兩組或多組比較的秩和檢驗(yàn)；率的比較，根據(jù)資料的分布特征與應(yīng)用條件分別采用χ2檢驗(yàn)、Fisher 精確概率法檢驗(yàn)。以上所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采取雙側(cè)檢驗(yàn)，P值小于或等于0.05被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中正態(tài)性檢驗(yàn)規(guī)定α=0.20。

全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）是指所有至少使用一次研究藥品、且具有用藥后評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)。符合方案集（Per-Protocol Set，PPS）按方案規(guī)定完成藥物治療、無(wú)重要方案偏離，完成所有評(píng)價(jià)內(nèi)容的患者的數(shù)據(jù)。安全性數(shù)據(jù)集（Safety Set，SS）所有至少接收一劑研究藥物治療并具有用藥后安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的病例數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 受試者完成情況

共入組病例147例，147例進(jìn)入SS 集，分別有147例患者進(jìn)入全分析集（FAS），有134 進(jìn)入符合方案集（PPS）。（表1）

表1 入選受試者完成情況

2.2 人口學(xué)資料

患者的人口學(xué)信息，平均年齡為（60.28±9.49）歲，戒煙時(shí)間為（56.64±51.51）月，病程為（34.45±32.89）月，其余見(jiàn)表2。

2.3 用藥依從性

研究用藥使用情況：144例（99.3%）全部服用，有1例有1/3 未服用（0.70%）。因其他原因有3例未能完成用藥。（表3）

表2 受試者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料

表3 用藥依從性

2.4 療效

2.4.1 心絞痛癥狀療效

服 藥2周 后 的 療 效，顯 效3例（2.00%），有 效10例（6.80%），有 效 率（顯 效+ 有 效）8.80%；4周 后 的 療效，顯 效41例（28.28%），有 效39例（26.90%），有 效 率55.18%，4周后的有效率明顯高于2周后的，二者相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（FAS，PPS 集，P均＜0.05）（表4）。年齡（≥65歲和＜65）、是否吸煙、合并疾病（高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病）以及聯(lián)合使用藥物（硝酸酯類(lèi)制劑、β 受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類(lèi)藥物、阿司匹林、降糖藥物）對(duì)2周后、4周后的有效率沒(méi)有影響，F(xiàn)AS集與PPS 集結(jié)果一致。

表4 心絞痛癥狀療效

單項(xiàng)心絞痛療效方面：心絞痛疼痛的療效，服藥2周后顯效3例（2.00%），有效10例（6.80%），有效率8.80%，4周 后 顯 效41例（28.30%），有 效36例（24.80%），有效率53.10%；心絞痛發(fā)作次數(shù)的療效，服藥2周后顯效3例（2.00%），有效34例（23.10%），有效率25.10%，4周后顯效41例（28.30%），有效42例（29.00%），有效率57.30%；心絞痛持續(xù)時(shí)間的療效，服藥2周后顯效3例（2.00%），有 效35例（23.8%），有 效 率25.80%，4周后 顯 效41例（28.30%），有 效53例（36.60%），有 效 率64.90%。（表5）

表5 -2 心絞痛發(fā)作次數(shù)

表5 -3 心絞痛持續(xù)時(shí)間

2.4.2 心電圖

與療前相比服藥4周后心電圖的改善結(jié)果為顯 效14例（10.14%），有 效23例（16.67%），有 效率（26.81%）。（表6）

2.4.3 硝酸甘油的停減情況

服藥2周后，硝酸甘油停 藥3例（2.04%），減 藥4例（2.72%），停減率18.92%；4周后，停藥17例，減藥18例，停減率81.40%。（表7）

2.5 不良反應(yīng)

在研究及隨訪期間，共發(fā)生不良事件99例（67.35%），無(wú)嚴(yán)重不良事件，與藥物可能有關(guān)不良事件1例（0.68%）。

2.6 生活質(zhì)量評(píng)估

生活質(zhì)量總積分、軀體活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意程度和疾病認(rèn)知程度方面，篩選期和服藥4周后均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＜0.001）。

表6 4周末心電圖

表7 硝酸甘油停減情況

表8 生活質(zhì)量問(wèn)卷得分情況(SS)

2.7 研究終點(diǎn)的隨訪情況

有146例受試者完了180 天隨訪，其中發(fā)生急性心梗1例（0.68%），心力衰竭1例（0.68%），未隨訪到死亡、介入等其他情況發(fā)生。

3 討論

心絞痛臨床主要的表現(xiàn)其典型特征是心前區(qū)疼痛和陣發(fā)性胸骨后疼痛[10]。治療冠心病心絞痛的關(guān)鍵是盡早恢復(fù)冠狀動(dòng)脈的血液供應(yīng)，疏通微循環(huán)，改善心肌缺血、缺氧狀態(tài)[11]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心絞痛屬于 “胸痹、真心痛”范疇[12]，治療原則為活血化瘀、行氣止痛。理氣活血滴丸的主要作用是為溫陽(yáng)寬胸，理氣活血，II、III 期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明理氣活血滴丸療效與復(fù)方丹參滴丸相當(dāng)，可以改善心絞痛、心電圖癥狀，減少硝酸甘油[9]。

本試驗(yàn)中，理氣活血滴丸心絞痛癥狀的總有效率，服藥4周后55.18%，2周后僅為8.8%；心絞痛疼痛的療效，服藥4周后有效率53.10%，2周后8.80%，；心絞痛發(fā)作次數(shù)的療效，服藥4周后有效率57.30%，2周后25.10%；心絞痛持續(xù)時(shí)間的療效，4周后有效率64.90%，2周后25.80%。服藥4周后的各項(xiàng)療效指標(biāo)均優(yōu)于服藥2周后，究其原因可能是由于療效與服藥的療程長(zhǎng)短有關(guān)，療程越長(zhǎng)，療效越好。服藥4周后心電圖療效26.81%。服藥4周周后硝酸甘油停減率81.40%，2周后停減率僅為18.92%，與對(duì)心絞痛療效的作用結(jié)果一致，也同樣說(shuō)明了理氣活血滴丸對(duì)心絞痛的緩解作用減少了藥物硝酸甘油的使用頻率。上述結(jié)果與Ⅱ、Ⅲ期研究結(jié)果較一致，表明理氣活血滴丸對(duì)于本地區(qū)的冠心病患者也有比較好的療效。冠心病治療的基礎(chǔ)藥物[13]β 受體阻滯劑、硝酸酯類(lèi)制劑、鈣通道阻滯劑等對(duì)理氣活血滴丸的療效沒(méi)有影響，支持臨床中理氣活血滴丸與其他藥物冠心病藥物聯(lián)合使用。無(wú)發(fā)生未預(yù)見(jiàn)的不良反應(yīng)，說(shuō)明理氣活血滴丸的安全性較高。生活質(zhì)量方面，理氣活血滴丸對(duì)患者軀體活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意程度和對(duì)疾病的認(rèn)知程度等多方面均有改善，說(shuō)明理氣活血滴丸可以提高冠心病患者生活質(zhì)量。

綜上，理氣活血滴丸治療冠心病穩(wěn)定性心絞痛療效確切、安全性好，可以提高患者的生活質(zhì)量，且與冠心病基礎(chǔ)治療用藥可以共同使用，是治療冠心病的較優(yōu)選擇之一。