敏感性皮膚發病機制及其相關皮膚病的研究進展

陳立豪 蔣 娟

中國醫學科學院北京協和醫學院皮膚病研究所，江蘇南京，210042

敏感性皮膚的定義在學術界一直未能形成統一意見。最近，國際瘙癢研究論壇(IFSI)將敏感性皮膚定義為[1]：皮膚對外界刺激產生的一種不愉悅的感覺(刺痛、燒灼感、疼痛、瘙癢、刺麻等)，而正常情況下這類刺激并不會導致皮膚出現此類癥狀，且該癥狀不能完全用其他皮膚病的皮損解釋；患處皮膚外觀可正常，也可伴有紅斑；敏感性皮膚可累及全身皮膚，但面部尤為常見。目前，敏感性皮膚患病率逐年升高，其全球患病率接近40%(36.9%)，部分地區可達到50%～70%[2,3]。敏感性皮膚的發病機制目前仍不明確。在臨床實踐中，除敏感性皮膚外，多種皮膚病也可伴發潮紅、瘙癢、刺痛等皮膚敏感癥狀，常常給疾病診斷和治療帶來困擾，敏感性皮膚和其他疾病之間的誤診誤治也經常存在[1,4,5]。因此，提高醫生群體對敏感性皮膚的認知以及其他皮膚病的鑒別顯得十分重要。本文將對敏感性皮膚的發病機制及伴隨敏感性皮膚癥狀的其他皮膚病進行綜述。

1 敏感性皮膚的發病機制

1.1 皮膚感覺神經功能障礙 敏感性皮膚的癥狀大部分為自覺性癥狀，如刺感、疼痛感、燒灼感、瘙癢等不適感覺，這些癥狀在不同個體和不同條件下均存在差異，這提示感覺神經功能障礙可能在敏感性皮膚的發病過程中起到一定的作用[1,6]。2015年法國的一項研究[7]使用DN4(douleur neuropathique 4，神經病理性疼痛)問卷調查了70例女性敏感性皮膚患者的疼痛特點后，發現20%的女性敏感性皮膚患者具有神經病理性疼痛。2018年的另一項病例對照研究[8]使用DN4和神經病理性疼痛癥狀問卷(NPSI)對21例敏感性皮膚患者及21名對照組人員的神經病理性疼痛進行評估，發現病例組疼痛閾值明顯低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.001)。這些研究證實敏感性皮膚患者存在神經病理性疼痛和多種感覺異常癥狀，進一步提示患者可能存在表皮神經末梢功能障礙，研究推測，肽能C纖維很可能與神經病理性疼痛和感覺異常癥狀的產生有關[9，10]。有研究[11]使用免疫組織化學法技術發現，和正常對照組相比，敏感性皮膚患者表皮內神經纖維(尤其是肽能C纖維)密度明顯下降；此外該項研究還發現降鈣素基因相關肽(CGRP)免疫活性神經纖維密度亦降低，但Aβ神經末梢無明顯改變。最近一項病例對照研究[8]使用定量感覺檢查(QST)對42例敏感性皮膚患者及對照組的神經病理性疼痛進行評估，結果表明敏感性皮膚患者熱-疼痛閾值明顯下降(P<0.001)，提示敏感性皮膚癥狀產生與肽能C-纖維功能障礙密切相關[12，13]。

介導疼痛、瘙癢和溫覺的肽能C神經分布著瞬時受體電位通道家族(TRP)，該離子通道分子功能改變可能在敏感性皮膚發病過程中扮演重要角色[14]。TRP家族不僅表達于感覺神經纖維，也分布在角質形成細胞在內的多種細胞表面[15]。因此，包括角質形成細胞在內的表皮細胞和表皮內神經纖維末梢共同參與了敏感性皮膚各種異常感覺的產生和傳導。

1.2 皮膚屏障功能障礙 皮膚屏障是機體抵御外界環境各種威脅的第一道防線[16]。有研究[17]使用經表皮水丟失(TEWL, transepidermal water loss)解析曲線的數學模型對敏感性皮膚患者和正常對照組進行測量，兩組間差異具有統計學意義，這提示敏感性皮膚患者皮膚屏障功能受損。目前認為敏感性皮膚和表皮屏障功能受損相關，屏障功能受損可導致各種皮膚不適[18，19]。表皮屏障功能高度依賴于其脂質構成，細胞間脂質成分的紊亂可引起皮膚屏障功能受損[20]；敏感性皮膚患者皮膚中的中性脂質水平降低和鞘磷脂水平的升高降低了屏障功能的穩定性[17，20]。皮膚屏障功能的下降不僅有利于外界刺激性物質進入表皮，使神經末梢更易受到刺激，還使TEWL增加[18，21]。人體皮膚表面存在10億/cm2的微生物，包括細菌、真菌、病毒和蠕形螨等，這些微生物構成了皮膚的微生物屏障[22]。目前尚未發現敏感性皮膚患者存在皮膚菌群的紊亂[23]；故敏感性皮膚患者微生物屏障功能是否受到破壞還需更進一步研究。

1.3 轉錄組學 2014年的一項研究[24]對敏感性皮膚患者和對照組進行了微陣列轉錄組譜比較，結果顯示兩組間的基因表達具有顯著性差異。敏感性皮膚組CDH1基因表達上調，而CDH1基因編碼的E-鈣黏素是一種參與細胞間黏連的跨膜蛋白，在維持表皮完整性和角質形成細胞分化上起到重要作用。隨后有研究[25]提示E-鈣黏素參與磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路，提示E-鈣黏素可能通過該通路參與敏感性皮膚的發病。除此之外，該研究[24]還發現疼痛相關轉錄本如TRPV1(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1)、ASIC3(acid sensing ion channel 3)和CGRP與對照組相比均明顯上調。另一項研究使用RNA測序技術對敏感性皮膚和對照組樣本分析后顯示，與正常對照組相比，敏感性皮膚組表達大量新型lncRNA(長鏈非編碼RNA)和mRNA轉錄本(P<0.05)；而轉錄本LNC_000265可能在敏感性患者皮膚屏障結構中起到重要作用。以上研究從基因轉錄水平探究敏感性皮膚的發病機制，提示敏感性皮膚患者可能存在基因水平的改變。

1.4 皮膚血管系統 皮膚血管高反應性可存在于不伴紅斑的敏感性皮膚患者，可用激光多普勒測速儀(LDV)測量皮膚血管高反應性，或用色度儀(chroma meter)評估皮膚顏色[26，27]。因此檢測皮膚血管舒縮功能可以客觀檢測敏感性皮膚。有研究顯示[19]，外用煙酸甲酯(血管擴張劑)于前臂屈側15秒后，和對照組相比，敏感性皮膚患者血管擴張更強烈。將組胺瘙癢評分和累計乳酸刺痛評分相比較的研究結果顯示，瘙癢程度和刺痛反應間存在直接關聯[28]，這提示組胺在敏感性皮膚的發病過程中起到一定的作用。

1.5 精神壓力 長期以來，精神壓力被認為在慢性皮膚病中起到一定的作用，精神生理因素能夠影響皮膚病尤其敏感性皮膚的癢覺[29]。已有明確的證據證實負面情緒可誘發瘙癢癥狀[30]。

1.6 反安慰劑效應 與安慰劑效應相反，反安慰劑效應指患者對治療產生的負面結果，是患者對治療消極預期所產生的效應[31]。目前已有證據表明，敏感性皮膚的一些皮膚反應(如瘙癢)與反安慰劑效應存在相關性[32]。多個研究顯示，消極暗示可以導致健康受試者產生更加明顯的瘙癢和面積更大的風團[33-35]。已有研究將既往有藥物反應史的受試者給予安慰劑治療，結果顯示27%的受試者產生反安慰劑效應(如皮膚瘙癢癥狀)，且女性發生率顯著高于男性。

2 敏感性皮膚相關皮膚病

2.1 特應性皮炎 特應性皮炎(又稱特應性濕疹)是一種常見的慢性復發性炎癥性皮膚病，在過去數十年內，其發病率逐年升高，尤其是在發達國家[36]。早在2001年，英國Willis等[37]研究發現49%的敏感性皮膚患者同時具有特應性體質。2013年一項日本的研究表明，特應性皮炎患者中敏感性皮膚的發病率和對照組相比具有顯著性差異，支持敏感性皮膚和特應性體質之間的相關性[38]。特應性皮炎病理生理學機制復雜，但目前多認為與遺傳缺陷、免疫功能障礙、皮膚屏障功能障礙及環境因素密切相關[36,39]。皮膚屏障功能障礙在敏感性皮膚與特應性皮炎發病中均起到關鍵作用，然而目前研究顯示敏感性皮膚的皮膚微生物屏障并未受到破壞[23]。皮膚屏障功能的修復在這兩種疾病治療中均起到重要作用[29,40]，且鈣調磷酸酶抑制劑在兩種疾病治療中均有效[41,42]，然而外用糖皮質激素作為特應性皮炎的一線治療則不能用于敏感性皮膚患者[42]。此外兩種疾病在系統治療方面亦有較大差異。

2.2 玫瑰痤瘡 玫瑰痤瘡是一種慢性炎癥性皮膚病，主要累及頰、鼻、下頦和前額，臨床表現為持續性面部紅斑、丘疹、膿皰、毛細血管擴張和反復潮紅[43]。而反復潮紅也是敏感性皮膚患者的常見癥狀。很多玫瑰痤瘡患者反映在使用護膚產品后會加重面部皮膚敏感程度[44]，國外不少玫瑰痤瘡患者被誤診為敏感性皮膚[4]。因此區別玫瑰痤瘡和敏感性皮膚顯得尤為重要。玫瑰痤瘡發病機制目前尚不清楚，但與敏感性皮膚發病機制部分相似，主要涉及皮膚免疫、神經、血管功能異常，皮膚屏障功能障礙、微生物感染，遺傳因素也在玫瑰痤瘡發病中起到重要作用[5]。玫瑰痤瘡主要分為4型[45]，其中紅斑毛細血管擴張期與敏感性皮膚癥狀較類似，但是兩者發展結局顯著不同。再者，兩種疾病的發病率顯著不同，敏感性皮膚全球發病率接近40%，但玫瑰痤瘡發病率僅為10%[46]。近期也有研究表明使用激光共聚焦顯微鏡技術能夠鑒別這兩種疾病[47]。玫瑰痤瘡和敏感性皮膚在治療上存在一定的聯系，但也有明顯區別。皮膚的一般護理(如使用具有屏障修復功能的醫學護膚品、防曬等)在兩病中起到關鍵作用，冷敷/冷噴可以有效緩解皮膚灼熱等癥狀[29,48]。藥物治療如鈣調磷酸酶抑制劑對兩種疾病都有效[41,48]，但玫瑰痤瘡常常需要抗生素類(如四環素類、大環內酯類和甲硝唑等)、維A酸類(如異維A酸)和殺蟲劑(如伊維菌素)等藥物，必要時需手術治療[48]。

2.3 其他皮膚病 脂溢性皮炎、口周皮炎、接觸性皮炎和糖皮質激素依賴性皮炎等皮炎濕疹類疾病[3，5]，以及能夠引起皮膚干燥的疾病如干燥癥、魚鱗病等[49，50]均可出現敏感性皮膚的癥狀，而這類皮膚均有皮膚屏障功能受損[50]，其伴發敏感性皮膚癥狀可能與皮膚屏障功能受損有關，而修復皮膚屏障作為這些疾病的基礎治療均起到重要作用。

3 結語

綜上所述，敏感性皮膚的發病率逐年升高，但目前皮膚科醫生對其仍認識不足。敏感性皮膚的發病機制仍不清楚，主要與皮膚神經系統、皮膚屏障功能、皮膚血管系統、轉錄組學、反安慰劑效應等多種機制有關。最新的定義雖然指出敏感性皮膚的癥狀不能完全用其他皮膚病的皮損解釋，但很多皮膚病均可以伴隨敏感性皮膚的癥狀，且發病機制有一定的關聯。診斷敏感性皮膚需注意排除其他皮膚病。