HBsAg不同載量的HBeAg陽性慢性乙型肝炎對恩替卡韋治療應答比較

鐘大明 藍柏釗 歐超蘭 陳開革 溫靜 李嘉麗 周甦 莫穆隆 梁柱石

恩替卡韋是各個指南推薦的一線抗HBV藥物，其臨床療效得到普遍認同，然而近年陸續有研究提示CHB患者乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)定量越高越容易出現恩替卡韋治療應答不佳、病毒學反彈[1-4]。為了進一步驗證HBsAg高量CHB患者存在恩替卡韋抗病毒治療應答不佳的情況，筆者對恩替卡韋治療48周以上并用羅氏HBsAg ll quant ll試劑電發光法檢測HBsAg的CHB患者資料進行了回顧分析。

資料與方法

一、 資料來源

病例資料來源于2014年1月至2017年12月間在梧州市第三人民醫院肝病科門診抗病毒治療隨訪的CHB患者，病例入選標準:①診斷、抗病毒治療適應證、療程中隨訪監測均符合中國《慢性乙型病毒性肝炎防治指南2015年版》標準；②需屬于初治的HBeAg陽性CHB患者，用恩替卡韋治療達到48周以上;③治療前用過羅氏HBsAg ll quant ll試劑電發光法檢測HBsAg定量;④剔除有肝硬化或肝癌、治療用藥和監測不規則、合并其他病毒感染和其他疾病的患者。從醫院隨訪管理系統檢索查找病例,在2014年1月至2017年12月間符合入選標準者共112例;其中HBsAg<10 000 IU/mL者61例,平均年齡(34.44±12.37)歲，其中男43例，女18例,HBsAg≥10 000 IU/mL者51例,平均年齡(29.31±8.60)歲，其中男36例，女15例。

二、抗病毒治療和應答判斷標準

兩組患者均用國產恩替卡韋0.5 mg/d治療，在HBV-DNA低于檢測線之前，每4周隨訪檢測一次，HBV-DNA低于檢測線之后改為每12周隨訪檢測一次，采集抗病毒治療第4周、8周、12周、24周、36周及48周的檢測數據。參照中國《慢性乙型病毒性肝炎防治指南2015年版》，在治療過程中，血清 HBV-DNA 低于檢測下限定為獲得病毒學應答；依從性良好的患者，治療24周時HBV-DNA較基線下降幅度>1log10IU/mL，但仍可檢測到者定為應答不佳。

三、實驗室檢查方法 治療前和隨訪檢測項目主要有肝腎功能、甲胎蛋白(AFP)、HBV血清標志物、HBV DNA定量、B超等，肝腎功能、AFP使用德國羅氏公司產的全自動生化分析儀COBAS C-311及進口配套試劑檢測，HBV-DNA定量使用ABI7500實時熒光定量儀和國產試劑檢測，部分患者加做高敏HBV-DNA定量核實，由第三方檢驗中心使用COBAS TaqMan48檢測儀和配套試劑檢測；HBV血清標志物中的乙肝表面抗原定量羅氏HBsAg ll quant ll試劑電發光法，e抗原、核心抗體使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)。在HBV-DNA低于檢測線之前，每4周隨訪檢測一次，HBV DNA低于檢測線之后則改為每12周隨訪檢測一次。

四、分析與統計學處理

結 果

一、 基線指標持點

兩組病例抗病毒治療前的基線指標見表1，在抗病毒治療前兩組病例的ALT、AST無統計學意義，但HBsAg≥10 000 IU組呈年齡相對較小和HBV-DNA的載量相對較大的特點。

三、抗病毒治療48周后HBsAg定量變化比較

HBsAg≥10 000 IU組病例HBsAg 基線中位數為251 454.54 (IU/mL)，抗病毒治療48周后HBsAg中位數為17309.11 (IU/mL)；HBsAg<10 000 IU組病例HBsAg基線中位數為4 432.51 (IU/mL)，抗病毒治療48周后HBsAg中位數為25 016.47 (IU/mL)。HBsAg≥10 000 IU組下降更明顯。

四、病毒學應答率比較

HBsAg≥10 000 IU組患者抗病毒治療第4周、8周、12周、24周、36周、48周的病毒應學應答例數分別為4(7.84%)、17(33.33%)、22(43.14%)、23(45.10%)、23(15.10%)、26(50.98%)；而HBsAg<10 000 IU組分別為17(27.87%)、25(40.98%)、40(65.57%)、47(77.05%)、52(85.25%)。

兩組患者病毒學應答率的比較在第12周開始有統計學意義，在48周時兩組毒學應答不佳率分別為49.02%、14.75%，差異有統計學意義(P<0.01)。

討 論

在應用NAs抗病毒治療且依從性好的情況下，治療24周時HBV-DNA 較基線下降幅度>1 log10IU/mL，但仍可檢測到者稱為應答不佳或部分病毒學應答，而對于高耐藥基因屏障的恩替卡韋和替諾福韋，判定時間為12個月(48周)[5-6]。隨著恩替卡韋在臨床上的逐漸推廣, HBsAg高量CHB患者應用恩替卡韋治療容易出現病毒學應答不佳、病毒學反彈的情況可能是一類尚未被關注的問題。

本研究病例均為HBeAg陽性CHB患者，都具有抗病毒治療適應癥，HBsAg≥10 000 IU組與HBsAg<10 000 IU組在抗病毒治療后兩組患者的ALT都呈進行性下降，在各治療檢測周數兩組患者ALT下降的幅度比較無明顯差別，提示兩組患者治療前肝炎程度大致相同。在第12周開始HBsAg<10 000 IU組獲得病毒學應答率便高于HBsAg≥10 000 IU組，到了第48周，HBsAg<10 000 IU組病毒學應答率為85.25%, 病毒學應答情況與文獻報道的相近似[7]，而HBsAg≥10 000 IU組獲得病毒學應答率為50.98%，顯著低于HBsAg<10 000 IU組(P<0.01)，提示HBsAg高量的HBeAg陽性CHB患者應用恩替卡韋治療獲得病毒學應答率相對較低。

表1 兩組病例抗病毒治療前的基線指標

早有研究提示HBeAg陽性CHB患者的HBsAg定量與肝組織內HBVcccDNA密切相關[8-10]，血清HBsAg定量是衡量受HBV感染肝細胞數量的標志，可作為評價受感染細胞替代指標[11-12]。HBsAg高量的HBeAg陽性CHB患者容易發生恩替卡韋應答不佳，是否與肝組織內HBV感染肝細胞數量多或HBVcccDNA含量過多而免疫清除能力又處微弱狀態有關還有待進一步研究。