拉呋替丁片的處方工藝及穩(wěn)定性研究

景憲宇

(哈藥集團(tuán)制藥總廠，黑龍江 哈爾濱150080)

拉呋替丁片（Lafutidine Tablets）是一種具有H2 受體的拮抗劑[1]，拉呋替丁可以有效減少胃酸的分泌量，還可以有效抑制胺泌素和胃泌素的產(chǎn)生，同時(shí)可以對(duì)胃提供保護(hù)，會(huì)促進(jìn)胃粘膜的生成，是目前質(zhì)量胃腸十二指腸潰瘍和胃潰瘍的有效藥物，同時(shí)也可以治療慢性胃炎，拉呋替丁片還有其耐受性好，臨床不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，拉呋替丁是在2000 年初由日本富士公司開發(fā)研制的一種藥物，一般是白色粉末狀固體，純品略有異味，不溶于水，但易溶于有機(jī)溶劑，以前對(duì)拉呋替丁片劑的處方配比價(jià)格相對(duì)較低，但工藝復(fù)雜且穩(wěn)定性不好，目前上市的瑞舒伐他汀鈣，主要以片劑為主，本文通過(guò)對(duì)新舊處方工藝配比，以及溶出度、含量以及有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)意在選擇一種重現(xiàn)性和穩(wěn)定性均較高的處方工藝。現(xiàn)介紹如下：

1 實(shí)驗(yàn)方法和儀器

1.1 方法

1.1.1 制備工藝

主要采取攪拌過(guò)篩方式進(jìn)行制備，首先主要將原料（除硬脂酸鎂外）過(guò)80 目篩，然后放置于高速攪拌制粒機(jī)的容器中，首先用300 轉(zhuǎn)/min 攪拌1min，然后加入2%的淀粉漿并以500 轉(zhuǎn)/min 攪拌5min，然后取出在40-60℃條件下烘干，最后加入硬脂酸鎂混合放置5min 后制片得到片芯，然后將片芯放入包衣機(jī)中預(yù)熱5min，再加入包衣液進(jìn)行噴液，噴液速度一般為0.4ml/min，包衣液主要為70%乙醇溶液，最后得到拉呋替丁包衣片[2]。

1.1.2 處方比例選擇

采取三種不同處方比例，即新老配方，新老配方的乳糖含量均為30mg，主要在填充劑微晶纖維素（MCC）、淀粉用量上和崩解劑交聯(lián)聚維酮（PVPP）、羧甲纖維素鈉、羧甲淀粉鈉選擇上的不同，具體處方見表1。

表1 新老不同處方比例

1.2 主要儀器和試劑

表2 四批樣品崩解時(shí)限測(cè)定

儀器：沸騰制粒機(jī)（倍成干燥設(shè)備工程有限公司FL-60），高速攪拌制粒機(jī)（廣州巨郎機(jī)械設(shè)備制造有限公司ZL-600），Electrolab inspire 8 杯溶出儀（ELECTROLAB 公司inspire），高效液相色譜儀（島津企業(yè)管理有限公司Nexera UHPLC），卡爾費(fèi)休水分測(cè)定儀（ 深圳市芬析儀器制造有限公司CSY-K3），紫外分光光度計(jì)（上海譜元儀器有限公司是Alpha-1860SPlus），電子天平（梅特勒LE-104）。試藥：拉呋替丁片（Lafutidine Tablets），乳糖，微晶纖維素（MCC），淀粉，交聯(lián)聚維酮（PVPP），羧甲纖維素鈉，硬脂酸鎂，乙醇、甲醇（色譜純）。

1.3 樣品

按照三種處方和高速攪拌制片工藝制作四批樣品，每批樣品約為1 萬(wàn)片。

1.4 分析方法

1.4.1 有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)

高效液相色譜儀實(shí)驗(yàn)條件：250mm C18色譜柱，流動(dòng)相為0.002%三乙胺和甲醇水溶液（70:30），流量為0.3ml/min，波長(zhǎng)為242nm，柱溫：40℃[3]。實(shí)驗(yàn)方法：取拉呋替丁片5 片，用瑪瑙研鉑研碎，放入至500ml 容量瓶中，加入去離子水稀釋至刻度，然后進(jìn)行超聲溶解5min，在進(jìn)行離心處理3min，取上清液進(jìn)樣，進(jìn)樣量為10 微升。按照《中國(guó)國(guó)家藥典》中影響因素考察將所制備的樣品分別放置于5000lx 強(qiáng)光[4]環(huán)境中7d，觀察外觀、降解產(chǎn)物和異構(gòu)體情況，具體結(jié)果為外觀表現(xiàn)不正常，含量降低為100.5%，降解產(chǎn)物增加至0.26%，異構(gòu)體為0.10%

1.4.2 溶出度實(shí)驗(yàn)

按照《中國(guó)國(guó)家藥典》第一法測(cè)定溶出度，選擇溶出介質(zhì)為水，用量為1000ml，轉(zhuǎn)速為50 轉(zhuǎn)/分鐘，分別用紫外分光光度計(jì)在278nm 測(cè)定三批樣品[5]，10min，15min 和30min 的溶出度，其在30min 的溶出度數(shù)值老處方為93.1±0.6，新一號(hào)處方為98.6±0.7，新二號(hào)處方為93.8±0.4.

1.4.3 穩(wěn)定性測(cè)定

按照《中國(guó)國(guó)家藥典》附錄XI 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)原則制定的檢測(cè)方法進(jìn)行測(cè)定，將樣品平均放置在30 目篩上，在溫度為40.0±2.0℃、相對(duì)濕度70.0±5.0%條件下進(jìn)行穩(wěn)定性加速試驗(yàn)，分別于開始后第一個(gè)月、第三個(gè)月、第六個(gè)月取出樣品進(jìn)行檢測(cè)[6]，檢測(cè)項(xiàng)目分別為溶出度、含量和有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果具體見表2。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

處方選擇:

根據(jù)含量，溶出度和穩(wěn)定性幾個(gè)方面進(jìn)行選擇，新處方明顯要好于老處方，新研制的拉呋替丁片長(zhǎng)期穩(wěn)定，雖然含量在第六月有所增高，但也在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，并且新的一號(hào)處方要略優(yōu)于新二號(hào)處方，其他如外觀和吸濕度上也是新處方優(yōu)于老處方。

3 討論

由于拉呋替丁片（Lafutidine Tablets）是一種H2 受體拮抗藥劑，與其他拮抗劑比具有用藥劑量少，不良反應(yīng)低，耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，目前在國(guó)內(nèi)有很多的藥廠在進(jìn)行生產(chǎn)[7]，本文對(duì)制片工藝進(jìn)行了分析，并對(duì)三種不同處方進(jìn)行了分析比較，通過(guò)對(duì)處方工藝含量、溶出度和穩(wěn)定性的分析，表明此工藝完全符合現(xiàn)有藥典要求，且工藝簡(jiǎn)單可靠，可以進(jìn)行批量生產(chǎn)，值得推廣，進(jìn)而達(dá)到降低藥品價(jià)格的目的。