非布司他和苯溴馬隆控制痛風的療效與安全性Meta分析

吳志明，郭 健，祝小波

(南昌大學第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，南昌 330006)

痛風(gout)是以嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄障礙導致血清尿酸(sUA)增高為主的代謝系統(tǒng)疾病[1]，長期有效地使sUA低于360 μmol·L-1，是治療及預(yù)防的主要目標。sUA升高是痛風發(fā)作的危險因素，臨床上推薦痛風患者長期使用藥物控制sUA水平。苯溴馬隆為苯駢呋喃衍生物，通過抑制腎小管重吸收sUA降低sUA水平[2]，是中國臨床醫(yī)師常用的促尿酸排泄類藥物，目前其主要在中國、日本、新加坡等亞洲地區(qū)使用。我國等亞洲國家痛風患者發(fā)現(xiàn)有HLA-B*5801基因[4]存在，使得他們皮膚超敏反應(yīng)的發(fā)生率明顯升高，特別是嚴重剝脫性皮炎，甚至危及生命，故抑制尿酸生成的藥物別嘌醇[3]等不良反應(yīng)相對較多。非布司他是一種有效的非嘌呤選擇性黃嘌呤氧化酶，2009年被FDA批準用于治療痛風患者的高尿酸血癥[5]。臨床上還用于痛風合并腎功能不全患者的治療，能夠顯著提高臨床治愈率。本文對比臨床上治療痛風藥物非布司他與苯溴馬隆不良反應(yīng)及療效，以尋找其臨床循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

1)試驗設(shè)計：非布司他與苯溴馬隆效果比較的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)。2)病患納入：痛風患者，按照1977年美國風濕病學會(ACR)制定的標準進行分類診斷，sUA>476 μmol·L-1，年齡≥18歲，無種族限制，無地域限制。3)治療方案：非布司他及苯溴馬隆隨機治療，給藥≥8周。4)療效與安全評估：療效評判項目分別為治療后sUA降至360 μmol·L-1的患者百分率、與基線值比較sUA下降百分率。安全性評判主要記錄上呼吸道感染、心慌、皮疹和頭疼等不適情況的發(fā)生率。

1.1.2 排除標準

1)癌癥患者；2)重度心血管疾病病患(高血壓、冠心病等)；3)合并中重度肝腎功能異?；颊?；4)對降尿酸藥物(別嘌呤醇、苯溴馬隆、非布司他等)或免疫抗炎藥(秋水仙堿，Colchicine)不耐受；5)酒精攝入量≥14 杯·周-1；6)用藥期間同時服用其他可能影響尿酸水平的藥物；6)未以標準差描述所得數(shù)據(jù)；7)重復多次發(fā)表的文章；8)獲取數(shù)據(jù)失敗的文獻。

1.2 文獻檢索

通過PubMed、EmBase、Medline、Cochrane圖書館、Wanfang與CNKI數(shù)據(jù)庫內(nèi)檢索文獻。檢索時間設(shè)置為從建庫至2019年12月，語種限定為中英文。末次檢索時間為2019-12-10。使用主題詞和(或)關(guān)鍵詞進行文獻檢索。檢索詞分為中英文，分別為非布司他、苯溴馬隆和隨機對照試驗等，F(xiàn)ebuxostat、Benzbromaronemm和randomized controlled trials等。

1.3 文獻核查、獲取數(shù)據(jù)及質(zhì)量分析

首先，把文獻分為兩部分，分別由兩位工作人員完成文獻核查，之后各自交換后再次核查，若兩人出現(xiàn)分歧后，尋求候選人幫助解決。按照如下方法進行：翻閱讀文章題目和摘要后選擇隨機對照試驗文獻，之后閱讀全文，按照納排標準獲取數(shù)據(jù)，同時對文獻質(zhì)量進行綜合分析。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用RevMan5.3.5軟件進行Meta分析。異質(zhì)性檢測使用卡方檢驗，計量及計數(shù)資料分別使用均數(shù)±標準差(mean±standard)及比值比(OR)表示。若檢驗結(jié)果為I2<50%，P>0.1，則顯示具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模式分析；反之具有異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模式。

2 結(jié)果

2.1 文獻的篩選

首次檢索總共得到220篇文獻，經(jīng)過初步篩查后剔除不符合文獻182篇，留下38篇文獻，經(jīng)過細讀文題和摘要后，排除18篇(發(fā)現(xiàn)研究對象為健康受試者4篇、綜述與進展文章5篇、非隨機對照試驗性研究8篇、別嘌醇對照研究文章1篇)，細讀剩余文章，對符合標準的7篇隨機對照試驗文章進行分析。具體篩選情況見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

共納入7篇[6-12]RCTs，所有文獻研究內(nèi)容均為對比分析非布司他和苯溴馬隆在防治痛風方面的療效及安全性，給藥量及給藥時間存在差異，采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.3.5對納入的文獻質(zhì)量進行分析，系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)納入的文獻質(zhì)量總體可，黎志鋒2018[7]與雷國大2019[12]文獻質(zhì)量稍低，詳見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 sUA水平低于360 μmol·L-1的患者比例

7項研究均報道sUA水平低于360 μmol·L-1的患者人數(shù)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P=0.25,I2=23%，具有較好同質(zhì)性。選擇固定效應(yīng)模式分析，Meta分析結(jié)果顯示，與苯溴馬隆組相比，非布司他組的sUA更易達到目標水平(360 μmol·L-1)[RR=1.17，95%CI1.09～1.25，P<0.000 01，見圖2。

圖2 末次隨訪2組sUA低于360 μmol·L-1的比例

2.3.2 非布司他組及苯溴馬隆組的sUA下降幅度比較

7項隨機研究中有一項研究MD值大于0，本例異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P=0.007,I2=66%，存在異質(zhì)性，選擇隨機效應(yīng)模式，Meta分析結(jié)果顯示，與苯溴馬隆組相比，非布司他組的sUA下降幅度明顯高于苯溴馬隆組(MD=-22.74，95%CI-39.00～-6.49.P=0.006)，更易降至360 μmol·L-1以下，見圖3。

圖3 2組sUA標準差積分差值分析

2.3.3 不良反應(yīng)

7篇文獻中有4篇文獻[6、9-10、12]詳細記載了2組用藥中的不良反應(yīng)。Meta分析顯示，2組不良反應(yīng)相當(OR=0.51，95%CI0.26～1.00,P=0.05)，見圖4。

圖4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率分析

3 討論

痛風是常見的疼痛和殘疾的病源，它是由于高尿酸血癥導致尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)內(nèi)沉積而引起的[13]。該病的臨床負擔明顯，常合并肥胖、糖尿病、高脂血癥、冠狀動脈疾病等[14]，典型的表現(xiàn)為中老年人復發(fā)性單關(guān)節(jié)紅腫熱痛。全球?qū)τ谕达L的病理過程已達成共識。當血清尿酸鹽水平達到飽和閾值以上一點時(在pH 7.0和溫度37 ℃時為>6.8 mg·d-1·L-1，在pH 7.0和溫度35 ℃時為>6.0 mg·d-1·L-1)，尿酸單鈉鹽(MSU)就會析出形成晶體沉積于關(guān)節(jié)軟組織或臟器內(nèi)。當血清尿酸鹽濃度降低到飽和點以下有助于MSU晶體的溶解，從而最終緩解痛風性關(guān)節(jié)炎的癥狀。人體內(nèi)尿酸生成過多或通過泌尿系統(tǒng)排出減少會導致尿酸超過人體正常負荷，持續(xù)升高的尿酸可導致痛風性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛風石形成、間質(zhì)性腎病、尿酸性腎結(jié)石和慢性腎病(CKD)[15]。

當人體內(nèi)sUA水平為>7 mg·d-1·L-1被認為尿酸升高。對于診斷為痛風的患者，血清尿酸鹽的治療目標是<6 mg·d-1·L-1，有患者可選擇<5 mg·d-1·L-1，臨床常需要使用降低尿酸鹽的治療(ULT)。由于急性痛風性關(guān)節(jié)炎很少能維持正常的尿酸水平，治療的目標也可能是避免急性痛風性關(guān)節(jié)炎。因此，ULT的使用是痛風管理的基石[16-18]。痛風管理成功的關(guān)鍵是利用降低尿酸防止急性痛風性關(guān)節(jié)炎的復發(fā)和溶解痛風石。苯溴馬隆作為臨床上常用的經(jīng)濟實惠的一種尿酸促排藥，主要通過抑制腎小管對尿酸的重吸收利用。非布司他為黃嘌呤氧化酶抑制劑，可抑制尿酸生成，其主要通過肝代謝或軛合化作用代謝，不需要腎臟劑量調(diào)節(jié)，也不存在與別嘌呤醇相同的過敏反應(yīng)風險[19-22]。針對痛風的管理，主要是實現(xiàn)sUA目標，以預(yù)防痛風發(fā)作或加重。因此，綜合考量在臨床治療過程中選擇療效好、安全性高的ULT藥物顯得尤為重要。

本次Meta分析結(jié)果顯示，非布司他降尿酸的作用優(yōu)于苯溴馬隆，用藥安全性相當，提示采用非布司他治療痛風，更容易改善患者sUA水平。本研究納入文獻的限制性及不足如下：1)苯溴馬隆在西方國家并未上市，故檢索文獻的區(qū)域范圍受到限制。2)納入本研究的文獻均為國內(nèi)文獻，其中的隨機對照試驗未對隨機方法及方案進行詳細描述，規(guī)范性尚欠缺，需更加合理、規(guī)范地設(shè)計試驗。3)本研究納入文獻較少，故未進行偏倚分析。4)部分文獻試驗樣本量納入偏少，有的存在統(tǒng)計學方法的不合理性，可能導致數(shù)據(jù)質(zhì)量偏低，同時部分陰性結(jié)果文章未得到發(fā)表，存在偏倚。研究者不但要重視陽性結(jié)果，更要重視陰性試驗結(jié)果。5)痛風易反復發(fā)作或復發(fā)，大部分文獻設(shè)計的研究試驗時間偏短，長療程研究觀察苯溴馬隆和非布司他療效及安全性顯得尤為必要。

綜上所述，基于當前臨床證據(jù)，非布司他治療痛風患者能有效降低sUA水平，減少因藥物在治療過程中導致的相關(guān)不良事件發(fā)生率，但該結(jié)論仍需要進一步高質(zhì)量臨床研究來分析驗證。