西黃膠囊減少頭頸部腫瘤放化療副反應(yīng)的回顧性對(duì)照研究

彭美玲，張 瑤，李 敏，盧曉云，劉 勁，唐 黎，符 佳，范莎莎，段華新

(湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院湖南省人民醫(yī)院腫瘤科，中國 長沙 410081)

目前，腫瘤已成為我國城市居民最主要的死亡原因，也是農(nóng)村居民第二大死亡原因[1]。鼻咽癌是我國最常見的頭頸部惡性腫瘤之一[2，3]，其次是口腔癌、口咽癌、喉癌、鼻竇癌、涎腺癌等。鱗狀細(xì)胞癌是頭頸部腫瘤最常見的病理類型[4]。飲酒是頭頸部惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素[5]，吸煙、人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染也是常見病因[6]。鼻咽癌，特別是未分化鱗狀細(xì)胞鼻咽癌的發(fā)病主要與愛潑斯坦-巴爾(Epstein-Barr，EB)病毒感染有關(guān)[7]。鼻咽癌因解剖位置特殊，對(duì)放療敏感，因此對(duì)于非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者，單純放療或聯(lián)合同期化療是其根治性治療手段[8]。根據(jù)頭頸部腫瘤分期及部位不同，目前主要治療方法包括手術(shù)、放療、化療等方式。早期腫瘤可通過根治性手術(shù)治療，而不能行手術(shù)治療或手術(shù)后具有高危因素的患者，則需要放療或同期放化療等治療以減少術(shù)后復(fù)發(fā)，延長患者總生存時(shí)間。

頭頸部化療主要是以鉑類為主同期化療增敏方案，化療副反應(yīng)為惡心、嘔吐、骨髓抑制、放射性口腔黏膜炎等。同期放化療會(huì)加重頭頸部腫瘤患者的毒副反應(yīng)，但對(duì)于III-IVa患者，同期放化療可以提高頭頸部腫瘤局部控制率。骨髓抑制3～4級(jí)粒細(xì)胞減少，特別是3～4級(jí)血小板減少是同期放化療治療中斷的主要原因。目前的常用治療方法為粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療，但血小板減少仍無快速有效的支持治療方法。且臨床上仍沒有有效的預(yù)防骨髓抑制發(fā)生的藥物。放射性口腔黏膜炎表現(xiàn)為口腔咽部黏膜紅腫、白膜形成，甚至潰瘍，最主要癥狀為疼痛、口干、味覺異常，影響患者食欲，甚至進(jìn)食困難。目前治療放射性口腔黏膜炎研究雖多，但尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案[9]。放射性口腔黏膜炎防治策略專家共識(shí)(2019)[10]指出局部使用糖皮質(zhì)激素(抗炎)能減輕水腫，抑制炎癥反應(yīng)，緩解患者臨床癥狀，全身使用糖皮質(zhì)激素有減少放療中斷的趨勢(shì)，但長期使用糖皮質(zhì)激素，無論是局部還是全身使用均可能導(dǎo)致不良副反應(yīng)。因此尋找預(yù)防及治療頭頸部腫瘤放化療不良反應(yīng)的方法，對(duì)減少放療中斷、提高患者治療效果有重要意義。

西黃膠囊成份為體外培育牛黃、人工麝香、醋乳香、醋沒藥，有抗炎、增強(qiáng)免疫力、抗腫瘤的療效。西黃膠囊對(duì)治療放射性口腔黏膜炎有積極作用[11,12]。西黃膠囊可減少食管癌放化療、肺癌化療、結(jié)腸癌副反應(yīng)的發(fā)生，包括減少疼痛、感染、骨髓抑制[13-15]。西黃膠囊較為廣泛地應(yīng)用于臨床腫瘤患者，但西黃膠囊對(duì)頭頸部腫瘤放化療副反應(yīng)的研究不多。因此本研究擬回顧性對(duì)照研究既往病例，對(duì)西黃膠囊在頭頸部腫瘤同期放化療過程中的作用進(jìn)行研究。

1 研究對(duì)象及方法

1.1 研究對(duì)象

回顧2017年1月—2020年2月入住湖南省人民醫(yī)院腫瘤科頭頸部腫瘤患者資料，共納入122例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：

1)年齡18～75歲；

2)經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)初次診斷為頭頸部腫瘤；

3)ECOG評(píng)分0～1分；

4)患者均予連續(xù)性放射治療,行6 MX適型調(diào)強(qiáng)放療，每周照射5次，每次1.8～2.3 Gy，總劑量為50～74 Gy；

5)均完成放療計(jì)劃；

6)血常規(guī)：血紅蛋白質(zhì)量濃度≥120 g·L-1；白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)≥4.0×109·L-1；中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2×109·L-1；血小板計(jì)數(shù)≥100×109·L-1；紅細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4×1012·L-1；

7)血生化：總膽紅素濃度≤25 μmol·L-1；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)活性≤100 U·L-1，白蛋白質(zhì)量濃度≥35 g·L-1，前白蛋白質(zhì)量濃度≥200 mg·L-1；血清肌酐濃度≤132 μmol·L-1；肌酐清除率≥60 mL·min-1。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

1)抗腫瘤治療前出現(xiàn)感染或使用抗生素患者；有慢性感染疾病病史；

2)有活動(dòng)性齲齒、口腔潰瘍、慢性口腔疾病等患者；

3)使用靶向治療或免疫治療；

4)有藥物、食物過敏病史；治療期間出現(xiàn)視神經(jīng)炎；

5)妊娠期或哺乳期婦女；

6)有嚴(yán)重的認(rèn)知障礙；有精神病病史；

7)持續(xù)嚴(yán)重或不可控制的系統(tǒng)性疾病(如不穩(wěn)定或者失代償?shù)男呐K、肝臟或腎臟疾病)；合并有腎病綜合征患者；蛋白尿連續(xù)兩個(gè)大于+1(24 h尿蛋白小于1.5 g或蛋白質(zhì)肌酐比值小于1.5除外)；

8)有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移；

9)有已知的中樞系統(tǒng)疾病病史(比如癲癇癥、驚厥等)；

10)胃腸道出血、機(jī)械性腸梗阻或穿孔；

11)同時(shí)存在其它部位原發(fā)腫瘤患者；

12)入院前有疼痛并需口服止痛藥緩解疼痛或慢性疼痛患者；

13)有風(fēng)濕免疫系統(tǒng)等疾病病史或需要長期使用激素患者；

14)有糖尿病史；有消化道潰瘍病史；

15)有慢性酒精中毒；

16)心電圖QT間期超過480 ms；

17)連續(xù)暫停放射治療5天的患者；

18)治療前及治療過程中行胃管置入的患者；

19)有支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病病史；

20)有慢性皮炎病史；有消化道潰瘍病史。

1.2 分組

根據(jù)是否使用西黃膠囊分為觀察組和對(duì)照組，觀察組79例，對(duì)照組43例。觀察組口服西黃膠囊，1～1.5 g·次-1，每日兩次(若患者僅能進(jìn)食流質(zhì)，則西黃膠囊碾碎兌水口服)；對(duì)照組非服用西黃膠囊。

1.3 記錄數(shù)據(jù)

記錄兩組患者使用霧化總天數(shù)、靜脈激素使用總天數(shù)，記錄治療期間毒副反應(yīng)最嚴(yán)重等級(jí)，是否使用腸外營養(yǎng)，是否使用強(qiáng)阿片止痛藥物(鹽酸羥考酮緩釋片、芬太尼透皮貼劑、鹽酸嗎啡片、鹽酸嗎啡緩釋片等)。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照常見不良反應(yīng)術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)4.0版(The Common Terminology Criteria for Adverse Events， CTCAE 4.0)毒性指標(biāo)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用 SPSS 25.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示；非正態(tài)分布計(jì)量數(shù)據(jù)采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.01)；計(jì)數(shù)資料檢驗(yàn)方法：行×列理論頻數(shù)不小于1，且1≤理論頻數(shù)<5的格子數(shù)沒有超過總格子數(shù)的1/5時(shí)，則采用行×列表資料的卡方檢驗(yàn)；當(dāng)行×列理論頻數(shù)小于1或1≤理論頻數(shù)<5的格子數(shù)超過總格子數(shù)的1/5時(shí)，則采用Fisher確切概率法(計(jì)數(shù)資料檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05)；并采用多因素Logistic(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05)回歸分析西黃膠囊對(duì)骨髓抑制的影響的比值比(odds ratio，OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval, CI),以P<檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料

本研究入組122例。對(duì)照組43例，使用常規(guī)治療，但不使用西黃膠囊；觀察組79例，在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用西黃膠囊。兩組患者一般臨床資料包括年齡、性別、ECOG 評(píng)分、吸煙情況、腫瘤類別、分期等均未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，兩組數(shù)據(jù)一般臨床資料見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較Tab. 1 Comparison of general clinical data between two groups of patients

2.2 西黃膠囊與骨髓抑制的關(guān)系

觀察組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率(45.57%)小于對(duì)照組(62.12%)，P=0.039，見圖1(A)；觀察組血小板降低發(fā)生率(22.78%)小于對(duì)照組(41.86%)，P=0.024，見圖1(B)；觀察組貧血發(fā)生率(55.70%)小于對(duì)照組(74.42%)，P=0.042,見圖1(C)。納入Logistics回歸分析的因素包括是否使用西黃膠囊、放療總劑量、是否化療、是否發(fā)生低蛋白。結(jié)果顯示，西黃膠囊是2～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少、2～4級(jí)血小板減少的獨(dú)立影響因素，見表2。

表2 Logistic回歸分析骨髓抑制的影響因素Tab. 2 Logistic regression analysis of the effect of Xihuang capsule on bone marrow suppression

圖1 兩組患者骨髓抑制發(fā)生率比較Fig. 1 Comparison of the incidence of myelosuppression between the two groups of patients

2.3 西黃膠囊與霧化、靜脈激素、強(qiáng)阿片類藥物、腸外營養(yǎng)使用率的關(guān)系

觀察組霧化使用率(62.03%)小于對(duì)照組(81.40%)，P=0.027，見圖2；觀察組霧化平均天數(shù)(21.63±9.17)小于對(duì)照組(26.03±10.41)，P=0.044，見表3；觀察組靜脈激素使用平均天數(shù)小于對(duì)照組，P=0.006，見表4；觀察組強(qiáng)阿片類藥物使用率(21.52%)小于對(duì)照組(39.53%)，P=0.034，見圖4(A)，觀察組腸外營養(yǎng)使用率(13.92%)小于對(duì)照組腸外營養(yǎng)使用率(41.86%)，P=0.001，見圖4(B)。

表3 兩組患者霧化使用天數(shù)比較Tab. 3 Comparison of days of nebulization inhalation between two groups of patients

圖2 兩組患者霧化使用率比較Fig. 2 Comparison of nebulization inhalation usage between two groups of patients

圖3 兩組患者靜脈激素使用率比較Fig. 3 Comparison of rate of intravenous hormone use between the two groups of patients

圖4 兩組患者強(qiáng)阿片類藥物(A)、腸外營養(yǎng)(B)使用率Fig. 4 Usage rate of strong opioid (A) and parenteral nutrition (B) in two groups of patients

表4 兩組靜脈激素使用患者使用靜脈激素天數(shù)比較Tab. 4 Comparison of days of intravenous hormone use between the two groups of patients

3 討論

頭頸部腫瘤包括耳鼻喉、口腔頜面部、頸部腫瘤。根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)頭頸部腫瘤診療指南(2019)[16]，對(duì)于不適宜手術(shù)的局部晚期非鼻咽癌頭頸部腫瘤患者，首選同期放化療；對(duì)于不適宜手術(shù)的早期頭頸部腫瘤患者，單純放療則成為替代手術(shù)治療的局部治療手段。放療是頭頸部腫瘤極其重要的治療手段，但頭頸部腫瘤引起的副反應(yīng)常導(dǎo)致放化療治療中斷、影響患者治療依從性。同期放化療引起的最常見副反應(yīng)是骨髓抑制和放射性口腔黏膜炎。放射性口腔黏膜炎是劑量限制性毒性副反應(yīng)[17]。

本研究中，觀察組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率(45.57%)低于對(duì)照組(65.12%)，P<0.05；觀察組血小板降低發(fā)生率(22.78%)小于對(duì)照組(41.86%)，P<0.05；觀察組貧血發(fā)生率(55.70%)低于對(duì)照組(74.42%)，P<0.05。Logistic分析頭頸部腫瘤同期放化療發(fā)生骨髓抑制的獨(dú)立影響因素，結(jié)果顯示西黃膠囊是患者頭頸部腫瘤放化療期間中性粒細(xì)胞減少、血小板減少發(fā)生的獨(dú)立影響因素。觀察組霧化使用率(62.03%)小于對(duì)照組(81.40%)，P<0.05。使用霧化的患者中，觀察組霧化平均天數(shù)(21.63±9.17)小于對(duì)照組(26.03±10.41)，P<0.05；使用靜脈激素的患者中，觀察組靜脈激素使用平均天數(shù)小于對(duì)照組，P<0.01。觀察組強(qiáng)阿片類藥物使用率(21.52%)小于對(duì)照組(39.53%)，P<0.05；觀察組腸外營養(yǎng)使用率(13.92%)小于對(duì)照組腸外營養(yǎng)使用率(41.86%)，P<0.05。觀察組發(fā)生2～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少(OR 0.230，95%CI 0.095～0.558，P=0.001)及2～4級(jí)血小板降低(OR 0.341，95%CI 0.137～0.847，P=0.02)較對(duì)照組減少，說明西黃膠囊可減少頭頸部腫瘤強(qiáng)阿片類藥物及腸外營養(yǎng)的使用。

西黃膠囊可以減少具有抗炎效果的糖皮質(zhì)激素的使用，其抗炎機(jī)制也已有研究，其具有類似糖皮質(zhì)激素的抗炎效果[18]。西黃膠囊主要成份為體外培育牛黃。體外培育牛黃主要成分為膽色素、膽酸等，主要抗炎成份為膽紅素及各種膽酸同系物[18]。劉春光等[19]對(duì)膽紅素和各種膽酸同系物的抗炎作用進(jìn)行了研究，利用二甲苯致小鼠耳廓炎癥腫脹模型,以耳廓的含水量為指標(biāo)，觀察口服膽紅素和去氧膽酸的劑量-效應(yīng)關(guān)系,發(fā)現(xiàn)去氧膽酸與膽紅素均可對(duì)抗二甲苯致小鼠耳廓炎癥腫脹，各種膽酸同系物的作用強(qiáng)弱順序和表面活性強(qiáng)度順序一致。膽紅素和各種膽酸同系物是牛黃的有效成分,去氧膽酸的活性最強(qiáng),其抗炎機(jī)制可能與表面活性強(qiáng)度有關(guān)。李霞等[20]也進(jìn)行了體外培育牛黃的動(dòng)物研究，發(fā)現(xiàn)體外培育牛黃能夠顯著抑制大鼠足部炎癥滲出物中丙二醛的含量，認(rèn)為體外培育牛黃具有抗自由基、抗氧化的作用。杜佐華等[21]進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)體外培育牛黃可明顯抑制小鼠巴豆油性耳廓水腫、大鼠角叉菜膠性足腫脹、大鼠巴豆油肉芽囊腫的滲出和組織增生，抑制白細(xì)胞游走反應(yīng)、對(duì)抗前列腺素E2(PGE2)致毛細(xì)血管通透性增加,抗炎作用效果和牛黃相似。基于本研究結(jié)果，西黃膠囊能減少骨髓抑制的發(fā)生及減輕發(fā)生的嚴(yán)重程度，減少頭頸部腫瘤放化療期間靜脈糖皮質(zhì)激素、強(qiáng)阿片類藥物、腸外營養(yǎng)的使用，提高患者放化療的依從性，減少醫(yī)療資源浪費(fèi)。此研究為回顧性對(duì)照研究，仍需前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證，西黃膠囊減少骨髓抑制發(fā)生可作為其機(jī)制研究的基礎(chǔ)。