利拉魯肽聯合短期胰島素強化治療初診肥胖2型糖尿病患者療效及對炎性因子的影響

張潔，董閃閃，陳志花，賈新菊，呂曉靜，周慧敏

隨著我國老齡化社會的到來，2型糖尿病及肥胖患病率逐年上升。2013年全國調查2型糖尿病的患病率高達10.4%，2015年《中國居民營養與慢性病狀況報告》顯示，全國18歲以上成人的肥胖率為11.9%[1]。在超重和肥胖的人群中，糖尿病患病率分別為12.8%和18.5%，2型糖尿病和肥胖的共存使糖尿病的治療變得尤為復雜。對于初診伴有明顯高血糖的2型糖尿病患者，糖化血紅蛋白(HbA1c)>9.0%或空腹血糖(FPG)>11.1 mmol/L，在“2型糖尿病短期胰島素強化治療臨床專家指導意見”[2]明確指出，需要短期胰島素強化治療改善血糖。而肥胖的2型糖尿病患者多伴有胰島素抵抗，建議聯合使用至少1種可降低體質量的其他降糖藥物，如二甲雙胍、GLP-1受體激動劑[3]。目前，更多的研究集中于短期胰島素強化治療后選擇GLP-1受體激動劑。本研究針對初診的肥胖2型糖尿病患者，起始短期胰島素強化聯用利拉魯肽，觀察對血糖變化、血糖波動、胰島素用量、血糖達標時間等臨床療效及炎性因子的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年7月—2018年6月河北醫科大學第一醫院內分泌科收治初診肥胖2型糖尿病患者80例，隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組40例。2組患者臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①符合2017版“中國2型糖尿病防治指南”中2型糖尿病診斷標準[4]，且HbA1c≥9.0%和/或FPG≥11.1 mmol/L；②年齡均>18歲且<60歲；③體質量指數(BMI)≥28 kg/m2，腰圍：男性≥90 cm，女性≥85 cm；④病程在12個月之內，未應用任何降血糖藥物。(2)排除標準：①存在糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態、乳酸酸中毒、感染等糖尿病急性并發癥；②嚴重肝、腎功能損害和心腦血管疾病；③ 1型糖尿病、妊娠糖尿病、繼發性糖尿病；④合并甲狀腺疾病；⑤存在胃腸道疾病，如急慢性胰腺炎、消化性潰瘍、消化不良等；⑥近3個月用過影響血糖的藥物。

1.3 治療方法 患者入院后均進行糖尿病教育及醫學營養、運動宣教，對照組予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司生產)聯合胰島素(3餐前皮下注射門冬胰島素，睡前皮下注射地特胰島素，丹麥諾和諾德公司生產)治療，二甲雙胍1.5 g/d 口服，分3次服用；胰島素初始每日總量(IU)=體質量(kg)×(0.4～0.5)(IU/kg)，地特胰島素占全天總量的40%～60%，余下部分按1/3、1/3、1/3比例分配到三餐前注射門冬胰島素。觀察組在二甲雙胍聯合胰島素的基礎上給予利拉魯肽(丹麥諾和諾德公司生產)0.6 mg皮下注射，1次/d(1周后無不良反應，加量至1.2 mg 皮下注射,1次/d)。治療期間監測3餐前及3餐后2 hPG、睡前血糖，根據3餐后2 hPG調整3餐前門冬胰島素劑量，根據FPG調整地特胰島素的劑量，直至血糖達標，治療療程均為4周。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 機體生物學指標：于入院時、治療4周后記錄患者腰圍、身高、體質量，計算BMI，測定內臟脂肪面積(使用歐姆龍健康醫療株式會社的 HDS-2000型內臟脂肪測量裝置)。

1.4.2 血糖及血糖波動指標檢測：患者入院時禁食12 h，翌日晨起空腹采取肘靜脈血10 ml，分離血清待測。HbA1c采用西門子DCA Vantage2000及其相應的測定試劑盒(免疫比濁法)檢測,FPG、2 hPG以葡萄糖氧化酶法采用貝克曼庫爾特公司生產的Synchrom Lx20全自動生化分析儀測定。治療期間每日監測3餐前及3餐后2 hPG、睡前血糖，必要時加測夜間00:00、03:00血糖，使用三諾血糖儀監測；依據中華醫學會內分泌學會制定的2017版“糖尿病患者血糖波動管理專家共識”及患者的空腹血糖、餐后血糖等數據計算2組治療前后平均血糖波動幅度(MAGE)，日間血糖平均絕對差(MODD)等指標[5-6]。記錄2組患者血糖達標時間，以FPG、2 hPG皆達標的時間為準，血糖達標標準：FPG 4.4～7.0 mmol/L，2 hPG<10.0 mmol/L；治療4周后，記錄2組患者的胰島素用量。

1.4.3 炎性因子檢測：于治療前、治療后4周留取患者翌日空腹靜脈血10 ml，離心留取血清-80℃保存。采用酶聯免疫法檢測血清炎性因子白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、IL-1β，試劑盒購自南京建成生物工程研究所，嚴格按照試劑盒要求進行操作。

1.4.4 不良反應：強化治療期間記錄患者低血糖發生次數(血糖≤3.9 mmol/L為低血糖、血糖≤2.8 mmol/L為嚴重低血糖)。

2 結 果

2.1 2組治療前后機體生物學指標比較 與治療前比較，對照組治療后BMI、腰圍、內臟脂肪面積無明顯變化(P>0.05)，觀察組各項指標均下降，且低于對照組(P均<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后BMI、 腰圍及內臟脂肪面積比較

2.2 2組治療前后血糖指標比較 治療前，2組FPG、2 hPG、MODD、MAGE比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后， 2組上述指標均下降，且觀察組較對照組下降更顯著(P均<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后血糖及血糖波動性指標比較

2.3 2組血糖達標時間及胰島素用量比較 觀察組血糖達標時間短于對照組，胰島素用量少于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表4。

表4 2組患者血糖達標時間、胰島素用量比較

2.4 2組治療前后炎性因子水平比較 治療前，2組TNF-α、IL-1β、IL-6比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，對照組無變化，觀察組下降，而且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組患者治療前后TNF-α、IL-1β、IL-6比較

2.5 2組患者不良反應比較 觀察組發生輕度低血糖3例，對照組發生輕度低血糖6例，2組比較差異無統計學意義。

3 討 論

胰島素強化治療是強化血糖控制的重要方法之一，短期胰島素強化治療具有快速控制血糖、減輕高糖毒性的作用，而且在糖尿病早期可明顯改善胰島β細胞功能，延緩糖尿病進展及糖尿病并發癥進程[7]。但接受胰島素強化治療的患者血糖波動及低血糖發生率明顯升高[8]。與血糖持續升高相比較，血糖波動性的增加更易引起活性氧、活性氮自由基的形成，引起β細胞氧化應激損傷及凋亡增加。回顧性隊列研究顯示，對于病程越早的2型糖尿病患者，利拉魯肽改善β細胞功能程度越好，降糖減重效果越顯著[9]。筆者早期的研究證實[10]，病程長、血糖控制不佳的患者加用利拉魯肽后，血糖波動指標MAGE、MODD逐漸下降。基于上述理論基礎，本研究對于初診的肥胖HbA1c>9.0%的2型糖尿病患者，在起始胰島素強化治療時聯合利拉魯肽降血糖。結果證實，無論是否加用利拉魯肽，胰島素短期強化治療均能夠使FPG、2 hPG血糖下降，但2組比較，觀察組血糖、MODD、MAGE下降更明顯，低血糖發生率更低，差異具有統計學意義(P<0.05)，顯示出利拉魯肽獨特的平穩控糖優勢，與其促進人體分泌胰島素，抑制餐后胰高血糖素的分泌密不可分。這種特殊的雙激素調節機制，成為該藥改善血糖波動的重要證據。與此同時，早期胰島素強化聯用利拉魯肽治療，明顯縮短血糖達標時間，減少胰島素劑量，從而增加患者的依從性，避免長期大劑量外源性胰島素導致的體質量增加。

2型糖尿病合并肥胖的患者，胰島素抵抗更為嚴重，這類患者的治療難度也相應增加[11]。與單純肥胖患者相比,2型糖尿病合并肥胖患者減重并維持體質量更加困難。而內臟脂肪增加可能是肥胖患者發生胰島素抵抗的主要原因。隨著內臟脂肪增加，相應增加起始胰島素的劑量，顯著增加心血管疾病風險。胰高血糖素樣肽受體激動劑利拉魯肽是一類新型的降血糖藥物，在不引起低血糖的情況下，有效控制血糖，又可通過激活胃壁的GLP-1受體，延緩胃排空，并且激活下丘腦中樞的GLP-1受體，減少食欲和主動進食，從而降低體質量[12]。真實世界研究顯示，利拉魯肽治療2年，可顯著降低T2DM腰圍。本研究周期為4周，已經顯現出利拉魯肽減輕體質量、縮小腰圍、減少內臟脂肪面積的優勢，主要與其增加促脂肪分解因子表達，抑制促脂肪合成因子表達有關[13-14]。

此外，內臟脂肪堆積釋放大量脂肪因子和細胞因子，形成局部和全身的炎性反應[15]。已有越來越多的研究證實，初診2型糖尿病伴肥胖患者的機體TNF-α、IL-6及ASAA等炎性因子呈上升趨勢[16]，而炎性反應狀態通過多條信號通路導致胰島素抵抗，增加心血管風險。本研究中，治療初期給予利拉魯肽治療，患者的炎性因子TNF-α、IL-6、IL-1β較對照組明顯下降，考慮主要有以下原因：(1)核轉錄因子κB(NF-κB)的活化是細胞內主要的炎性信號，可誘導促炎因子及酶的轉錄來增加活性氧生成，促進炎性反應，利拉魯肽可通過抑制NF-κB通路而影響炎性反應下游因子，減少炎性因子的生成[17]；(2)內臟型肥胖人群內臟脂肪細胞增大會導致其分泌過多的瘦素、TNF-α、IL-6，加重體內的炎性反應狀態。利拉魯肽可增加棕色脂肪產熱，促使白色脂肪棕色化，有助于減少內臟脂肪，減輕體質量，還可改善內臟脂肪分布，緩解內臟脂肪沉積所致胰島素抵抗，達到調控血糖、體質量的目的[18-19]，從而有助于減輕體內炎性反應。由此可見，早期應用利拉魯肽，通過減少內臟脂肪面積，有力地減輕了炎性反應，有利于糖尿病病情的控制。

綜上所述，對于肥胖、血糖較高的初診2型糖尿病患者，利拉魯肽聯合短期胰島素強化治療，具有明顯提高臨床療效、減少內臟脂肪面積、降低體內炎性反應水平等多重作用。臨床有效性與安全性并重，值得推廣應用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

張潔：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；董閃閃、周慧敏：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核;陳志花：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改;賈新菊：進行統計學分析;呂曉靜：課題設計，論文撰寫