達格列凈聯合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病合并OSAS療效及安全性的Meta分析

盧琳，何杰，李培培，李小燕，余覓，張維，肖秋紅，孫建

隨著生活水平的提高，人們的生活方式和飲食結構的改變，糖尿病發病率呈現出逐年增高的趨勢，其中2型糖尿病占糖尿病總人數的95%～97%，嚴重危害著人類的生命健康[1-3]。研究表明，大約80%的2型糖尿病患者都存在著超重或肥胖癥[4]，肥胖癥的發生是聯系2型糖尿病和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)的重要環節，三者相互聯系，彼此影響，臨床上患者常同時出現上述3種疾病[5]。近年來，OSAS合并2型糖尿病的肥胖患者成為了國內外研究的熱點，Sweed等[6]研究表明，OSAS、 2型糖尿病和肥胖癥在發病的分子機制上有著諸多共同點，如脂類代謝紊亂、應激、胰島素抵抗等。對于OSAS合并2型糖尿病的肥胖患者，雖然傳統的口服降糖藥聯合胰島素治療可以有效降低血糖，但也同時增加了患者的體質量，從而進一步加重了阻塞性睡眠呼吸暫停的程度，未能有效降低發生心腦血管意外的風險。鈉—葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑達格列凈除能有效降低腎臟對葡萄糖的重吸收外，還具有減輕體質量、調節血壓、改善高血脂等作用[7]。不少研究針對OSAS合并2型糖尿病的肥胖患者使用達格列凈聯合二甲雙胍進行治療，部分結果表明，達格列凈聯合二甲雙胍不僅降低血糖和減輕體質量，也改善了患者的通氣功能[8]；但也有研究表明，該治療方案未使得OSAS合并2型糖尿病的肥胖患者獲益，反而增加了腎功能損傷的風險[9]。因單個研究的納入患者數量相對較少，結論有待進一步驗證，并且目前暫無達格列凈聯合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病合并OSAS的Meta分析文章。因此，本研究采用Meta分析的方法評價達格列凈聯合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病合并OSAS患者的療效和安全性，旨在為此類疾病的合理用藥提供一定的循證參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 (1)研究類型：國內外公開發表的關于達格列凈聯合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病合并OSAS的隨機對照試驗。語種僅限于中、英文。(2)研究對象： 已確診的2型糖尿病合并OSAS的肥胖患者。肥胖癥診斷標準根據“中國成人超重和肥胖癥預防控制指南”[10]；2型糖尿病診斷標準采用“中國2型糖尿病防治指南(2017年版)”[11]；OSAS的診斷標準參照“成人阻塞性睡眠呼吸暫停基層診療指南(2018年)”[12]；年齡>18歲，性別無限制。(3)干預措施： 試驗組患者給予達格列凈聯合二甲雙胍治療；對照組患者給予格列美脲+二甲雙胍或二甲雙胍+胰島素或二甲雙胍治療，藥物劑量和療程不限。(4)結局指標： ① BMI；②HOMA-IR；③呼吸暫停低通氣指數(AHI)；④嗜睡量表評分(ESS)；⑤睡眠最低血氧飽和度；⑥不良反應發生情況，如低血糖、消化道癥狀、肝腎功能損傷等。(5)排除標準：①無法獲得摘要或全文；②無法提取相關數據的文獻，綜述、會議論文等；③重復發表的研究。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of science、萬方數據庫、維普數據庫、CNKI。檢索時限為2012年1月1日—2019年11月8日。中文檢索詞為“達格列凈”“肥胖”“二甲雙胍”“2型糖尿病”“阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征”；英文檢索詞為“Dapagliflozin”“Melbine”“ Obesity”“T2DM”“OSAS”。

1.3 文獻篩選及數據提取 2名研究人員通過仔細核對篩選標準，獨立地對篩檢文獻的題目、摘要和全文進行閱讀，以確定該文獻是否符合納入標準。當意見出現不統一時，經篩選者雙方討論解決，若仍有爭議，請第三名研究人員進行協商解決。確定好最終納入文獻后，由另2位研究成員再次仔細閱讀納入文獻，提取數據，內容包括：(1)納入研究的第一作者、發表年份、患者基本信息；(2)干預措施、療程、隨訪時間等；(3)偏倚風險評價的關鍵要素；(4)所涉及的結局指標和結果測量數據等。

1.4 文獻質量評價 參照Cochrane系統評價手冊評價納入研究的質量評估方法[13]。評價項目有6個方面：隨機方法的選擇是否正確；研究實施是否采用分配隱藏；研究結果的測量者是否采用盲法；結局數據是否完整；是否選擇性報告研究結果；有無其他偏倚。針對每一個研究，作出偏倚分級，A級：上述6個方面評價標準均滿足，存在偏倚的可能性最小；B級：其中任一條或多條質量評價標準僅部分滿足，存在中等程度偏倚可能性；C級：其中任一條或多條質量評價標準完全不滿足，可能存在高度偏倚性。

1.5 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件對提取的數據進行Meta分析。對研究間的異質性行χ2檢驗：若各個研究間存在統計學異質性(P<0.10，I2>50%)則采用隨機效應模型；反之，采用固定效應模型；如果研究的臨床異質性明顯存在，則僅做描述性研究。本研究中連續性變量的比較采用加權均數差(WMD)或者標準化均數差(SMD)表示效應量。不良事件發生率的比較采用比值比(OR)表示效應量，區間估算均采用95%置信區間(CI)。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及文獻評分 初檢后獲得相關文獻148篇，包括125篇中文文獻和23篇英文文獻；通過閱讀文章題目和摘要后，排除重復發表文獻、動物實驗、會議論文等不符合納入標準的文獻，初步納入15篇文獻；閱讀全文后最終納入11篇已發表的隨機對照試驗類型的文獻[8, 14-23]。共納入533例2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者，全部患者均有不同程度的肥胖癥。納入研究的基本特征及文獻質量等級見表1。

表1 納入研究基本信息

2.2 Meta分析結果

2.2.1 BMI控制情況比較：9個研究比較了達格列凈聯合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病合并OSAS患者的BMI指標。各個納入研究結果間存在一定的統計學異質性(P<0.01，I2=83%)，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，試驗組控制BMI優于對照組，其差異有統計學意義(SMD=-1.49，95%CI-2.05～-0.93，P<0.01)，見圖1。

2.2.2 HOMA-IR改善情況比較：6個研究比較了達格列凈聯合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病合并OSAS患者的HOMA-IR。各個納入研究結果間存在一定的統計學異質性(P<0.01，I2=83%)，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，試驗組HOMA-IR優于對照組，其差異有統計學意義(SMD=-2.42，95%CI-3.15～-1.68，P<0.01)，見圖2。

2.2.3 AHI改善情況比較：有9項研究報道了達格列凈聯合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病合并OSAS患者的AHI情況。各個納入研究結果間存在一定的統計學異質性(P<0.01，I2=95%)，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，試驗組控制AHI優于對照組，其差異有統計學意義(SMD=-3.28，95%CI-4.58～-1.99，P<0.01)，見圖3。

2.2.4 睡眠最低血氧飽和度比較：有8項研究報道了患者的睡眠最低血氧飽和度情況。各個納入研究結果間存在一定的統計學異質性(P<0.01，I2=78%)，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，試驗組睡眠最低血氧飽和度高于對照組，其差異有統計學意義(SMD=0.75，95%CI0.28～1.21，P=0.002)，見圖4。

2.2.5 ESS評分比較：有5項研究報道了患者的ESS評分。各個納入研究結果間存在一定的統計學異質性(P<0.01，I2=51%)，采用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析結果顯示，試驗組ESS評分低于對照組，其差異有統計學意義(SMD=-1.02，95%CI-1.44～-0.59，P<0.01)，見圖5。

2.2.6 不良事件發生情況比較：8項研究報道了達格列凈聯合二甲雙胍治療方法的不良事件。2組不良事件發生率比較差異無統計學意義(OR=1.17，95%CI0.60～2.28，P=0.66)，見圖6。

2.2.7 發表偏倚分析：為反映納入研究的發表偏倚情況，對所納入文獻進行漏斗圖分析，其結果顯示納入研究的RCT散點圖基本對稱分布于有效線的兩側，圖形呈漏斗狀，說明發表偏倚較小，見圖7。

3 討 論

2型糖尿病與OSAS都屬于常見的慢性疾病，均是導致心、腦血管事件的危險因素，并且這兩種疾病并發的幾率很高，其發病機制和治療措施越來越受到研究者的重視[24]。肥胖癥被視為并發2型糖尿病及OSAS的根源，肥胖、2型糖尿病、OSAS這3種疾病相互損傷，相互影響，導致人體內分泌功能嚴重紊亂，并形成惡性循環[25]。Sawada等[26]研究表明，減輕體質量對2型糖尿病和OSAS均有明顯改善，但傳統的生活飲食干預和胰島素降血糖的減重效果常常不理想。SGLT-2抑制劑達格列凈是一類新型降糖藥，美國臨床內分泌專家協會和美國內分泌協會在2016年發布的“2型糖尿病綜合管理指南”指出，達格列凈可以有效改善血糖水平、降低體質量及控制血壓，可以單獨或者聯合其他降糖藥物使用[27]。二甲雙胍作為2型糖尿病常用藥物，且對2型糖尿病患者減重方面發揮作用，其療效及安全性較好。周瓊蘭等[21]研究在二甲雙胍的基礎上加用達格列凈治療2型糖尿病合并OSAS的肥胖患者，發現這類患者的體質量明顯下降，睡眠時通氣功能也得到改善。但達格列凈上市時間不久，對于達格列凈聯合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病合并OSAS的研究分散且無一致性的結論，因此，通過Meta分析及系統評價的方法初步探討達格列凈聯合二甲雙胍的應用價值。

本研究結果顯示，達格列凈聯合二甲雙胍可以顯著降低2型糖尿病合并OSAS的BMI；同時，試驗組HOMA-IR也低于對照組；在改善睡眠質量指標方面，試驗組呼吸暫停低通氣指數、嗜睡量表評分均低于對照組，睡眠最低血氧飽和度高于對照組；不良反應率方面，2組不良反應發生率無明顯差異。上述結果表明，達格列凈聯合二甲雙胍不僅可以有效控制血糖及降低體質量，還能較好地改善患者通氣功能和睡眠質量。既往有研究指出[28]，雖然二甲雙胍也有減輕患者體質量的作用，但單用二甲雙胍并不能有效改善此類患者AHI。因此，推測達格列凈在改善2型糖尿病合并OSAS肥胖患者AHI發揮著主要作用。

達格列凈改善2型糖尿病合并OSAS肥胖患者的睡眠質量，分析其原因可能有以下幾點：(1)BMI的有效下降可能是其中的一個重要原因，肥胖會導致脂肪堆積于患者的咽部及下頜周圍，患者平臥時，這些脂肪組織受到重力影響會使患者上氣道部分塌陷，形成狹窄，同時，胸壁和腹部的脂肪組織增多也會影響患者呼吸運動，導致氣道阻力增加。達格列凈和二甲雙胍都有減輕體質量的作用，兩者聯合更進一步地促進脂肪組織分解，降低氣道阻力，改善OSAS癥狀。(2)達格列凈的藥物機制可以選擇性阻斷SGLT-2，抑制葡萄糖在腎臟的重吸收，促進機體尿糖排泄，在此過程會產生滲透性利尿的效果，研究證明利尿治療可以降低OSAS患者的AHI[29]。(3)達格列凈可以增加葡萄糖的排泄，減少肝糖原異生，減輕高糖對胰島β細胞的毒性，使具有潛在功能的胰島β細胞得到保護[30-31]。人體尿液排出每克葡萄糖消耗約1.6×104J能量，這種能量的消耗可有效控制體質量，增加肝臟和外周組織的胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗[32]。而目前研究普遍認為，胰島素抵抗與阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征密切相關，其機制涉及到全身炎性反應、脂肪細胞因子變化、自由基形成、氧化應激反應等因素[33]。本研究結果顯示，達格列凈聯合二甲雙胍治療的OSAS患者HOMA-IR明顯降低，同時AHI和最低血氧飽和度均得到明顯改善，可能與達格列凈改善了胰島素抵抗有關，但達格列凈與胰島素抵抗的關系及改善OSAS的分子機制有待更進一步進行基礎實驗加以驗證。

本次研究存在以下局限性：(1)部分納入文獻質量較低，納入11項研究中，有2項研究提及隨機化方法， 2項研究實現了分配隱藏，可能導致選擇性偏倚風險增加；(2)由于達格列凈上市時間較短，納入研究的患者數量相對較少，且納入的患者來源有10篇文獻均為中國人，因此結論可能存在一定的不穩定性和地域性，需謹慎對待；(3)該研究未對患者進行分層亞組分析，如OSAS的嚴重程度、分級、吸氧狀況等，這些因素可能對患者的生存造成一定影響，最終導致部分研究分析的異質性較高，仍需進行更大樣本、更多不同人群的臨床研究以獲得更加嚴謹的數據。

綜上所述，達格列凈聯合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征有較好的臨床療效，能有效改善OSAS患者的通氣功能和睡眠質量，且不良反應少，值得臨床推廣。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

盧琳、何杰：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；李培培、李小燕：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核；余覓、張維：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；肖秋紅：進行統計學分析;孫建：課題設計，論文撰寫