兒童萬古霉素血藥濃度監測與安全性評價

涂 瓊，盧文青，熊友健

(南昌大學附屬兒童醫院，江西省兒童醫院藥學部，南昌 330006)

萬古霉素為首個糖肽類抗菌藥物，其抗菌作用顯著，且療效確切，是兒科針對革蘭陽性菌感染的常用抗生素，適用于革蘭陽性菌嚴重感染，是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、腸球菌屬、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)和多重耐藥肺炎鏈球菌(MDRSP)等所致感染的首選藥物之一。對青霉素類過敏的革蘭陽性菌感染，萬古霉素同樣可以使用，尤其病情嚴重者；但不推薦作為一般革蘭陽性菌感染患兒經驗的首選藥[1]。本品有嚴重的腎毒性和耳毒性，因此兒童應用萬古霉素時，需要對血藥濃度進行監測，不僅可以保證臨床效果，還能避免不良反應的發生，臨床價值顯著[2]。本研究采用高效液相色譜法建立萬古霉素血藥濃度測定方法，對2019年2—12月江西省兒童醫院收治的97例使用萬古霉素治療的患兒進行血藥濃度測定，并對其安全性進行評價，為臨床個體化用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組97例患兒，男58例，女39例；年齡5 h～13.5歲；其中新生兒58例，早產兒13例。均為在本院使用萬古霉素[商品名：穩可信，希臘VIANEX S.A.(PLANT C)，批號：D159068]治療的住院患兒，疾病分布情況見表1，病原學檢測結果見表2。

表1 97例患兒疾病分布情況

1.2 治療方法

入院時給予β-內酰胺/酶抑制劑或頭孢三代等經驗藥用3～5 d后無效，經血、痰、腦脊液、胸腹水、分泌物培養結果為金黃色葡萄球菌等細菌，藥敏試驗對萬古霉素敏感；或經本院臨床藥師會診的病例中擬診為金黃色葡萄球菌等細菌感染，建議采用萬古霉素治療。根據患兒的年齡、體質量來計算萬古霉素的劑量，給藥劑量為10～15 mg·kg-1·次-1，給藥頻次q 6～8 h；0～7 d新生兒[早產兒按矯正月齡計，即矯正月齡=出生后月齡-[(40-出生時孕周)/4]，間隔12 h給藥1次。均為靜脈給藥，療程1周～24 d。

1.3 血藥濃度檢測

1.3.1 儀器與試劑

Waters-1525系列高效液相色譜儀，Warts C18色譜柱(250 mm×4.6mm，5μm)為分析柱；UV-2489型紫外檢測器，Wates-breeze色譜工作站。萬古霉素對照品(批號：130360-200302)和去甲萬古霉素對照品(批號：130338-200303)購于中國食品藥品檢定研究院，乙腈、甲醇為色譜純，水為純凈水，磷酸二氫鉀、硫酸鋅均為分析純。

1.3.2 檢測方法

萬古霉素靜脈給藥后約80%～90% 24 h經尿排泄，因此送檢時間為萬古霉素給藥4～5個維持劑量后，在下一次給藥前30 min內抽取靜脈血1.0～2.0 mL。處理血樣后，采用高效液相色譜法(HPLC)檢測萬古霉素血藥濃度(血清谷濃度)。流動相：乙腈-0.05 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液(pH=3.2)(9:91)；流速：1 mL·min-1；檢測波長：236 nm[3]；柱溫：30 ℃；萬古霉素撿測濃度在3.375～108 mg·L-1線性關系良好，r=0.999 2；平均回收率為100.27%，RSD為2.14%。

1.4 安全性評價

萬古霉素臨床發生的不良反應主要為肝腎和耳毒性，因此本研究以肝腎功能及聽覺誘發電位的檢查結果作為監測藥物不良反應的指標。

1)腎功能損害評價：監測患兒用藥前與用藥后血清尿素氮與血淸肌酐值，藥物所致急性腎損傷(AKI)的診斷標準采用2005年急性腎功能損傷網絡工作組(AKIN)自定的共識:用藥后48 h內血肌酐(Cr)上升26.5 μmol·L-1或升高值大于或等于基線水平的50%，和(或)尿量減少<0.5 mL·kg-1·h-1，持續6 h以上，視為萬古霉素相關的腎功能損害。

2)肝功能損害評價：用藥后進行血清生化檢測，如果血清丙氨酸轉氨酶(ALT，正常值0～40 U·L-1)或結合膽紅素(CB，正常值0～6 μmol·L-1)升高至正常值上限2倍以上；或血清天冬氨酸轉氨酶(AST，正常值0～40 U·L-1)、堿性磷酸酶(ALP，正常值0～500 U·L-1)、總膽紅素(TB，正常值3.4～17.1 μmol·L-1)同時升高，且其中至少有1項升高至正常值上限2倍以上，除外各種類型病毒性肝炎及其他原因導致肝損害，視為萬古霉素相關的肝功能損害。

3)聽力損害評價：采用耳毒性評價方法，聽力測定發現雙耳或單耳高頻聽力損失，即對4000～8000 Hz聽力損失；或有頭痛、眩暈、急劇動作時惡心嘔吐、平衡失調、步態不穩等前庭功能損害表現或耳鳴、耳聾等耳蝸神經損害表現判斷為耳毒性。

1.5 統計學方法

使用SPSS19.0統計軟件。計數資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清谷濃度

97例患兒測得萬古霉素血清谷濃度為1.87～39.30 mg·L-1，平均(10.94±5.79)mg·L-1。

2.2 不良反應情況

97例患兒共發生不良反應16例(16.46%)，其中肝功能損害8例(8.25%)、腎功能損害1例(1.03%)、聽力損害7例(7.22%)，肝功能損害及聽力損害發生率均顯著高于腎功能損害發生率(P<0.05)。58例新生兒發生不良反應11例(18.96%)，其中肝功能損害3例(5.17%)、腎功能損害1例(1.72%)、聽力損害7例(12.07%)。將97例患兒按萬古霉素血清谷濃度分為3組：1.87～<5.00 mg·L-1組22例、5.00～10.00 mg·L-1組35例、>10.00～39.30 mg·L-1組40例，各組不良反應發生情況見表3。結果顯示，3組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，且隨著萬古霉素血清谷濃度增加，不良反應發生率并沒有呈現趨勢性增加(χ2趨勢檢驗，P>0.05)。

表3 萬古霉素不同血清谷濃度不良反應發生情況比較

3 討論

萬古霉素不良反應包括休克、過敏樣癥狀、急性腎功能不全、間質性腎炎、血細胞減少、肝功能損害、聽力損害等[4],萬古霉素消除半衰期t1/2(β)與AST及Cr呈相關性，因此這些指標的變化可能導致患兒血藥濃度的差異[5]。本研究結果顯示兒童尤其是新生兒萬古霉素主要的不良反應為肝功能損害和聽力損害，本研究病例中還包括部分早產兒，兒童尤其是新生兒、早產兒，肝臟藥物代謝酶活性差，肝臟清除藥物的能力在出生2周內新生兒僅為成人的20%～30%，且常常因為黃疸及心肺功能不全等病理情況，能量攝入不足，從而導致藥物清除能力更低，使藥物半衰期延長，容易造成藥物的蓄積中毒。本研究結果提示，兒童尤其新生兒臨床應用萬古霉素時，除了以往傳統觀念提出的監測萬古霉素腎毒性、耳毒性，還需注意肝損害。

隨著萬古霉素制劑工藝的提高，萬古霉素純度也得到提高，加上合理化用藥，萬古霉素導致耳毒性的報道越來越少。有研究[6]顯示，當萬古霉素血清谷濃度>80 mg·L-1會產生耳毒性。出現耳毒性后如不及時調整用藥方案，耳毒性將不可逆，會造成永久性傷害。雖然本研究病例中無一例血藥濃度>80 mg·L-1，但聽力損傷的發生率仍較高(達7.22%)，這與本研究病例大部分為新生兒這一特殊群體有關。新生兒聽力受損的因素雖然較多，如低體重、高膽紅素血癥、感染、家族史等，但在本研究中，聽力損害和藥物不良反應的關聯性較為明顯，并對嬰幼兒聽力造成損害概率較高，需要警惕萬古霉素引起的聽力損害。

本研究結果顯示，萬古霉素引起腎功能損害的發生率較低，與近年來大多數研究報道比較一致。由于萬古霉素藥物純度提高及合理化用藥，常規用藥劑量引起腎功能損害少見，發生率也與其他兒童常用抗菌藥物無顯著差異，且發生腎功能損害的患兒血清谷濃度多>30 mg·L-1[7]，本研究患兒發生1例腎功能損害，其血清谷濃度為11.09 mg·L-1，但3例血清谷濃度>30 mg·L-1的患兒并未發生腎功能損害，提示在臨床用藥時，需注意個體反應的差異。另外，臨床大部分患兒用藥前腎功能均處于正常范圍，且用藥時嚴格控制劑量、滴速和療程，避免聯用其他引起腎毒性藥物(如氨基糖苷類等抗菌藥物)，這也大大減少了腎功能損害的發生率。

綜上所述，兒童尤其是新生兒在應用萬古霉素時，除了警惕腎功能損傷，還需特別注意肝功能損害及聽力損害，臨床應用時應進行萬古霉素血藥濃度監測，指導個體化給藥及監測藥物不良反應，不斷提高萬古霉素的療效，避免耐藥，降低用藥風險。