心率變異性與冠心病相關性研究進展

白書會，梁江久

(1.山東第一醫科大學研究生院2017級，山東 泰安 271000；2.山東第一醫科大學第一附屬醫院保健心內科，濟南 250014)

心率變異性(heart rate variability,HRV)是指一定時間內逐次竇性心搏R-R間期之間的差異[1]。HON等[2]發現胎兒宮內窘迫可導致心率R-R間期之間差異性減弱，由此最早提出了心率變異性。研究逐漸發現HRV與急性心肌梗死[3](acute myocardial infarction,AMI)、糖尿病自主神經病變[4]等疾病存在明顯相關性。1996年歐洲心臟病學會和北美起搏與電生理學會[1]制定了HRV的標準。1998年我國中華心血管病雜志編委會[5]針對HRV在我國的應用情況擬定了參考建議。HRV是目前評估心臟自主神經功能的無創可靠指標，不僅與心腦血管疾病發病率及病死率增加相關，而且是冠心病預后的獨立預測因素[6-7]。因此本文主要針對HRV的分析方法及其在冠心病方面的臨床應用現狀進行綜述。

1 HRV與自主神經

正常情況下，竇房結受心臟交感神經及副交感神經系統的雙重支配，兩者處于平衡狀態，但每一次竇性心搏并不完全相同，體現在R-R間期之間存在微小差異，這種差異可被動態心電圖記錄下來，經軟件分析處理后得到HRV的各種指標[8]，因此HRV可以反映心臟自主神經系統的活動狀態[9]。當機體心臟交感神經系統與副交感神經系統失衡時，二者對竇房結自律性的調控作用降低，表現為HRV指標降低[10]。因此HRV可作為心臟自主神經功能檢測的有利工具，因其簡便、無創、敏感等優勢廣泛用于臨床。

2 HRV分析方法及其生理學意義

目前HRV的常規分析方法包括線性分析法和非線性分析法。經典的線性分析法包括時域分析法和頻域分析法。

2.1 時域分析法

時域分析法是采用統計學的集中、離散趨勢來分析R-R間期長度的變化，包括統計學方法和幾何分析法。統計學方法是以計算R-R間期的均值、方差等統計學描述指標為主。幾何分析法是通過幾何圖形的形式進行轉化，研究R-R間期的分布。常用檢測指標包括以下6個指標。1)SDNN(standard deviation of all normal NN intervals)：指全部竇性心搏R-R間期(簡稱NN間期)的標準差，正常值為(141±39)ms，50～100 ms表示中度降低，<50 ms表示重度降低[5]。SDNN反映交感神經系統和副交感神經系統之間的整體平衡，當心臟自主神經功能受損時，SDNN值降低。2)SDNN Index(mean of the standard deviations of all NN intervals for all 5-minute segments)：指連續5 min內所有NN間期標準差的平均值，正常值為(54±15)ms[11]，反映交感神經系統興奮性。交感神經張力與SDNN Index值呈負相關。3)SDANN(standard deviation of the average normal NN intervals)：指連續5 min內所有NN間期平均值的標準差,正常值為(127±35)ms[11],SDANN<50 ms為HRV降低，SDANN≥100 ms為HRV增加[12]。SDANN主要反映心率的緩慢變化，是評價交感神經功能的敏感指標，與交感神經張力呈負相關。4)RMSSD(root mean square of successive NN intervals difference)：指全部相鄰NN間期差值的均方根，正常值為(27±12)ms[5]，<15 ms為HRV減低[13]。RMSSD反映心率的快速變化，是評價迷走神經功能的敏感指標。迷走神經張力與RMSSD值呈正相關。5)pNN50(percentage of normal NN intervals that differ by 50 ms)：指相鄰NN間期差異≥50 ms的心搏百分數，即在一定時間內相鄰心搏R-R間期差值≥50 ms的心搏個數占該時間段內總心搏個數的百分比，正常值為(9±7)%[11]，同樣是評價迷走神經功能的敏感指標，其值與迷走神經張力呈正相關。6)TRI(triangle index)：三角指數，以1/128 s為組距將NN間期進行分組，繪制直方圖，NN間期總個數除以NN間期直方圖高度即三角指數(正常值為37±15),TRI<20為中度減低，<15為明顯減低[5]。TRI是幾何分析法中的重要指標，反映心臟自主神經系統整體情況。

2.2 頻域分析法

頻域分析方法是應用功率譜分析HRV隨頻率變化。依測量時間長短，分為短程分析(5 min)和長程分析(24 h)。短程分析可反映固有自主神經活動情況，長程分析反映受外界因素影響下的整體情況。時域分析法以長程分析為宜；而頻域分析法主要以短程分析為宜[14]。短程頻域分析常用指標有以下5個。1)TP(total power)：總功率，正常值為(3466±1018)ms2，頻段≤0.4 Hz[5]，代表NN間期的總體變異。2)HF(high frequency power)：高頻功率，正常值為(975±203)ms2)，頻段在0.15～0.4 Hz[5]，反映與呼吸相關的副交感神經活性，HF值與副交感神經張力呈正相關。3)LF(low frequency power)：低頻功率，正常值為(1170±416)ms2，頻段在0.04～0.15 Hz[5]。有學者[15]認為LF主要與交感神經系統有關，交感神經張力與LF值呈正相關；也有學者[16]認為LF體現交感神經和副交感神經的共同調節作用，同時也受壓力感受器反射活動的調節,甚至相對于交感神經活性更能反映壓力感受器反射的活動[17]。4)VLF(very low frequency power)：極低頻功率，正常值為(1782±965)[11]，頻段在0.003 3～0.040 0 Hz[5]，與交感神經活動有關。5)LF/HF：低頻功率與高頻功率之比，正常值為1.5～2.0[5]。因LF主要反映兩系統的共同調節作用，而HF與副交感神經活動有關，因此LF/HF可以反映出相對交感神經活性[16]。也有學者認為LF/HF與SDNN類似，主要反映自主神經系統的整體平衡狀態[15]。而對于長程頻域分析，則不宜用LF/HF，但可以引出ULF(ultra low frequency power)：超低頻功率，頻段≤0.003 Hz[5]，其生理意義不明。

2.3 非線性分析法

非線性分析可以評價心動周期的復雜度，適當彌補線性分析所不能反映的心率變化特點[18]。其算法復雜多樣，具體分析方法主要有龐加萊圖分析、近似熵、心率震蕩、散點圖、復雜度等。目前多用于實驗室研究，尚未廣泛應用于臨床。

3 HRV與冠心病

3.1 HRV與冠心病血管病變嚴重程度

冠心病患者由于存在心臟自主神經功能失衡，導致其HRV較非冠心病人群明顯降低。心臟自主神經功能障礙是冠心病的危險因素之一，因此HRV逐漸被用來研究冠狀動脈損傷與自主神經功能障礙之間的關系[19]。

鄒小蘭等[20]通過觀察冠心病患者HRV與Gensini評分之間的關系，發現HRV隨冠脈病變程度加重而降低，HRV是加重冠脈病變的獨立危險因素，并證實在冠心病心臟自主神經失衡早期主要表現為交感神經興奮性增高，副交感神經興奮性減低，后期以副交感神經損傷為主，因其對抗交感神經張力的作用減弱，而表現為交感神經系統相對亢進。有研究進一步發現在穩定型心絞痛患者中以副交感神經活性降低較為明顯；而且穩定型心絞痛患者的冠狀動脈病變數目與HRV呈負相關[21]。在急性冠脈綜合征患者中，冠脈多支病變組HRV指標較單支病變組顯著降低[22]。但是左、右病變冠狀動脈之間HRV的具體差異性尚存在爭議[21]。有學者[10]認為前降支病變者HRV降低更明顯，尤其是在前壁心肌梗死患者中HRV較非前壁心肌梗死者顯著降低。另外不同類型急性冠脈綜合征之間HRV也存在差異，AMI患者較不穩定型心絞痛患者部分HRV指標明顯降低，說明AMI者心臟自主神經功能受損更嚴重[3]。冠狀動脈痙攣性心絞痛(coronary spastic angina,CSA)患者中也存在心臟自主神經功能紊亂，李丹輝[23]通過檢測HRV發現，在CSA非痙攣發作狀態下主要表現為迷走神經張力降低、交感神經張力增高。近來HRV-DETECT研究顯示，在冠心病中低風險人群中，HRV降低是心肌缺血發生的獨立危險因素[24]。由此可見，HRV與冠狀動脈病變嚴重程度相關。

HRV分析也可以用來評估冠心病患者進行血運重建后心臟自主神經功能的恢復情況。對于穩定型心絞痛，ABROOTAN等[25]發現在進行擇期經皮冠狀動脈介入治療后SDNN較治療前顯著升高，說明成功血運重建后心臟自主神經功能得到恢復。同樣在AMI后越早進行有效再灌注治療，HRV指標改善越明顯，心臟自主神經功能恢復越獲益[26-27]。綜合來看，HRV在評估冠狀動脈病變與自主神經系統功能相關性中起重要作用。

3.2 HRV與冠心病預后

目前HRV已廣泛用于冠心病患者預后風險評估。WOLF等[28]在20世紀70年代后期首次描述了HRV與心肌梗死后死亡率之間的關系。KLEIGER等[29]表明，SDNN與心肌梗死后死亡率增加明顯相關。隨后幾項研究[30-31]再次證實上述觀點。此后HRV逐漸被用于評估冠心病患者的預后風險，尤其是心肌梗死后的風險分層評估[32-33]。不少研究[34-36]表明，HRV是心肌梗死后患者猝死的獨立預測因子。一項前瞻性隊列研究[37]發現，較高的HRV值與較低的終生心血管疾病風險相關。近期一項薈萃分析[38]顯示，在隨訪至少1年期間，HRV的時域分析指標和頻域分析指標均與心血管疾病患者的全因死亡及心血管事件風險顯著相關。

另外大多數早期的研究是在AMI后早期(2周內)進行HRV監測，但一項多中心研究[39]表明，在AMI后相對晚期(6周后)測得的HRV(尤其是VLF指標)，是預測心室纖顫或持續性室性心動過速最有效的指標。一項REFINE隊列研究[40]也證實了這一觀點。說明在AMI后晚期心臟自主神經功能恢復不良更有利于心源性猝死事件的預測，臨床上為評估患者預后而進行的HRV測量應放在AMI后至少6周進行，而不是在AMI后2周內。但是在AMI后早期測得的HRV似乎對評估非猝死性心臟病(尤其是進行性心力衰竭)的風險更有效[32]。

由于較多因素會影響HRV測量指標的異常臨界點，進而影響HRV在未來事件預測中的敏感性和特異性，因此有學者[32]建議在利用HRV進行風險分層評估時，需考慮AMI后患者有無心力衰竭，有無使用β受體阻滯劑，有無合并抑郁癥、糖尿病等因素。但目前針對不同人群設置特定HRV臨界值尚未達成共識。

3.3 HRV與心肌梗死后心律失常

心律失常是心肌梗死常見并發癥之一，在心肌梗死后的2年內，由心律失常引起的心源性死亡比非心律失常性死亡更為常見[41]，并且惡性室性心律失常約占AMI患者總病死率的55%[42]。

大多數研究[43-45]表明，AMI后患者HRV越低，發生室性心律失常的風險越大。但目前針對自主神經參與心律失常發生的具體機制尚不明確。有研究[46]發現，在植入ICD(植入型心律轉復除顫器)的冠心病患者中，室性心律失常發生前90 min內心率逐漸增快，通過龐加萊圖測量的總體HRV逐漸增加，自主神經系統變化以交感神經激活為主。一項動物實驗[47]表明，迷走神經撤退和交感神經逐漸激活可能參與AMI后心律失常的發生。KHAN等[48]通過監測HRV發現房顫的發生發展主要與迷走神經張力有關。綜合考慮，HRV不僅可以評估心肌梗死后心律失常發生的風險，而且HRV的變化還可以反映心律失常前后自主神經的變化。

4 總結與展望

目前隨著研究不斷進展，心率變異性已廣泛應用于臨床，尤其是在冠心病的發展、治療、預后及并發癥風險評估等方面。但目前臨床上主要通過線性分析法得到HRV指標，需繼續探索HRV的非線性分析法，與線性分析法進一步結合，彌補不足，為指導臨床應用帶來更有利的幫助。