痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎與Th17的中西醫(yī)研究進(jìn)展

【摘要】痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是常見病、多發(fā)病，呈現(xiàn)逐年增長、日趨年輕化的趨勢。研究顯示，動(dòng)物模型及患者血清檢測到Th17升高，且尿酸可促進(jìn)Th17分化以致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作。通過中醫(yī)藥治療能夠抑制Th17。

【關(guān)鍵詞】痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎;Th17

【中圖分類號(hào)】 R589

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】2095-6851（2020）08-240-02

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（GA）是由嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少致血尿酸升高沉積關(guān)節(jié)所產(chǎn)生的疾病。發(fā)病率為24.3%[1]，該病呈逐年增長、日趨年輕化。GA反復(fù)發(fā)作，加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對(duì)患者身心造成嚴(yán)重影響[2]。高尿酸血癥是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患病基礎(chǔ)，而體內(nèi)持續(xù)的高尿酸狀態(tài)可導(dǎo)致腎臟等多器官損害甚至衰竭。近年來，在世界范圍內(nèi)痛風(fēng)的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年遞增的增長趨勢，痛風(fēng)的發(fā)生機(jī)制與遺傳、免疫、炎癥等因素具有緊密相關(guān)性。而且關(guān)于痛風(fēng)致病機(jī)制、預(yù)防及臨床治療的相關(guān)研究也是風(fēng)濕免疫方面的重點(diǎn)與熱點(diǎn)。

一、痛風(fēng)與Th17關(guān)系

在GA患者血清中高表達(dá)IL-17，在其關(guān)節(jié)組織中也存在能分泌IL-17的細(xì)胞[3]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-17陽性組GA患者發(fā)病病程更長，受累關(guān)節(jié)數(shù)目更多[3]。不論無有明顯紅腫熱痛，只要急性發(fā)作GA患者，其外周血總Th17細(xì)胞絕對(duì)值和百分比均較正常人明顯升高[4]。而在慢性GA患者中則未檢測到IL-17表達(dá)，IL-6在痛風(fēng)石組與非痛風(fēng)石組沒有表達(dá)差異，僅TNF組和CXCL8在痛風(fēng)石組較非痛風(fēng)石組表達(dá)升高[5]。相關(guān)研究指出，單鈉尿酸鹽能夠?qū)渫粻罴?xì)胞的成熟過程起到積極的促進(jìn)作用，同時(shí)能夠?qū)?duì)核苷酸產(chǎn)生一定的激活作用，使其能夠與寡聚化結(jié)構(gòu)域受體-3發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，從而有效提升機(jī)體的特異性免疫應(yīng)答，在無抗原遞呈情況下，尿酸也能夠?qū)Τ跏糡細(xì)胞產(chǎn)生直接的刺激作用，加快T細(xì)胞的活化進(jìn)程。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，IL-17在自身免疫的鼠模型實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓膜炎和膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎中具有致病作用。維甲酸相關(guān)孤核受體-γt是Thl7細(xì)胞分化必不可少的轉(zhuǎn)錄因子，IL-6對(duì)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄因子3具有重要作用，協(xié)同作用啟動(dòng)Thl7分化過程。維甲酸相關(guān)孤核受體-γt mRNA表達(dá)增高是痛風(fēng)發(fā)病過程中Th17炎癥啟動(dòng)和發(fā)展的重要原因。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的IL-17水平并非從急性痛風(fēng)時(shí)期就開始出現(xiàn)增高，而是隨著痛風(fēng)病情的進(jìn)展，伴隨著慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的出現(xiàn)而出現(xiàn)的，提示痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者IL-17水平與患者病程具有緊密相關(guān)性。而慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)損毀甚至畸形，除了與患者本身病情進(jìn)展有一定關(guān)系，也有可能是受到了IL-17的影響。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的IL-17可與IL-6、IL-13、TGF-β產(chǎn)生協(xié)同作用，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，上調(diào)炎癥因子的表達(dá)，致使滑膜炎癥加重。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者高表達(dá)的IL-17完全可能與這些因子產(chǎn)生協(xié)同作用，促進(jìn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性炎癥反應(yīng)，同時(shí)這些炎癥因子不僅僅局限于關(guān)節(jié)腔，還可以進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，引起全身炎癥反應(yīng)。IL-17在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者中被證實(shí)具有誘導(dǎo)受核因子K B受體活化因子配體表達(dá)，借助破骨細(xì)胞促進(jìn)骨浸潤和骨破壞的功能。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者中受核因子K B受體活化因子配體的高表達(dá)，很可能也受到了IL-17的調(diào)控。IL-17通過促進(jìn)受核因子K B受體活化因子配體表達(dá)，導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者產(chǎn)生骨質(zhì)的破壞，最終引起關(guān)節(jié)改變甚至畸形等。有研究指出，5年以上痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)IL-17的形成還與痛風(fēng)具有明確的相關(guān)性，提示長病程、尿酸沉積明顯的患者，IL-17水平水平越高，即IL-17在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者中呈現(xiàn)高水平表達(dá)，IL-17極有可能在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的炎癥過程中發(fā)揮了重要作用。

二、Th17致病機(jī)制

輔助性T細(xì)胞17（Th17）是新型CD4+ T細(xì)胞所分泌的細(xì)胞亞群，其特征是分泌IL-17。在IL-6、IL-23刺激下，Th0分化為Th17，并可分泌IL-17、TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子，趨化CXCL8、CCL2、CCL20等，募集活化中性粒細(xì)胞到達(dá)炎癥組織，在自身免疫病、防御反應(yīng)中起致炎作用[6-7]。IL-17主要通過介導(dǎo)滑膜炎癥、軟骨破壞、骨侵蝕這三方面發(fā)揮作用[3]。另外，在NF-κB信號(hào)的存在下，尿酸晶體能夠刺激樹突狀細(xì)胞，促進(jìn)與Th17極化相關(guān)的細(xì)胞因子的釋放[8]。Th17細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有拮抗炎癥反應(yīng)的功效，同時(shí)在維持自身免疫耐受以及調(diào)控炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。相關(guān)研究表明，Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群比例失衡在RA、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中具有重要作用，且其平衡關(guān)系還與病情活動(dòng)度和藥物干預(yù)等因素有緊密相關(guān)性。相關(guān)研究證實(shí)，細(xì)胞因子在Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化中也具有重要的應(yīng)用價(jià)值，TGF-β、IL-21、IL-6等均是Th17細(xì)胞分化的啟動(dòng)者，當(dāng)環(huán)境中缺乏IL-6時(shí)，單獨(dú)存在的TGF-β誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞朝向表達(dá)叉頭翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子p3的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化。由此可以推斷，TGF-β、IL-21、IL-6的共同存在是Th17細(xì)胞分化啟動(dòng)的必要條件，IL-23在維持Th17細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)增以及之后參與免疫應(yīng)答的過程中占據(jù)重要作用。缺乏IL-23的機(jī)體內(nèi)幾乎不存在Th17細(xì)胞。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞主要通過分泌TGF-β、IL-10來發(fā)揮調(diào)節(jié)功能，而TGF-β

能夠通過自分泌和旁分泌產(chǎn)生，而且體外TGF-β能夠通過上調(diào)CD25、叉頭翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子p3來誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞生成。

三、中醫(yī)藥抑制Th17

不論急性期還是緩解期，中醫(yī)藥均能抑制IL-17。研究顯示，通過口服清熱祛濕通痹中藥聯(lián)合外敷清熱消腫止痛的藥膏能夠抑制急性GA患者IL-1、IL-6、IL-8 的表達(dá)[9]。而在尿酸鈉誘導(dǎo)大鼠急性GA模型中，運(yùn)用上中下通用痛風(fēng)湯能降低大鼠外周血IL-17、IL-6[10]。另外，對(duì)于慢性GA脾虛痰濁阻滯證患者，服用平胃散合桂枝芍藥知母湯能夠減輕血清IL-1β、IL-8、IL-17和TNF-α水平，臨床療效優(yōu)于別嘌醇組[11]。

綜上所述，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎不僅是尿酸代謝紊亂所致，并且Th17參與痛風(fēng)致病過程。

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