阿托伐特汀鈣制備及工藝研究

趙彩雯 陳洋洋

【摘 要】：目的：探究阿托伐特汀鈣制備工藝;方法：進行正交實驗設計，以累計釋放度作為評價指標，對阿托伐他汀鈣中的稀釋劑、保護劑、崩解劑、潤滑劑的比例及用量進行考察，確定阿托伐他汀鈣片的最佳制備工藝條件。結果：阿托伐他汀鈣（以阿托伐他汀計）20mg、微晶纖維素86mg，乳糖64mg，碳酸鈣88mg，羥丙基纖維素20mg，交聯羧甲基纖維素鈉19mg，硬脂酸鎂3mg，且三個批次驗證工藝，均在溶出15min時，達到80%以上。結論：經過正交優化確定的阿托伐他汀鈣制備工藝釋放效果良好，批間溶出穩定，并且該工藝簡單易行。

【關鍵詞】：阿托伐特汀鈣;釋放度;工藝研究

【中圖分類號】R460.6【文獻標識碼】A【文章編號】1672-3783（2020）08-24--01

阿托伐他汀鈣片是一類高效降脂藥[1]。能夠有效抑制對肝臟中HMG-CoA還原酶，對混合性高血原發性高血壓的治療效果較好。而且經研究發現阿托伐他汀鈣片的療效及安全性較高。研究指出，服用他汀類藥物至最大安全劑量時，阿托伐他汀降酯效果最顯著，其能夠降低低密度脂蛋白（LDL）水平50%～60%[2]。研究指出，阿托伐他汀鈣與其部分代謝產物在機體中均具有藥理學活性。機體對其母體藥物的生物利用度能夠達到14%[3]。1999年9月，阿托伐他汀鈣片獲準了中國申請藥品行政保護[4]，目前，該藥品的需求量越來越大，因此各大醫藥公司正像對其進行研究制備，本研究主要探究阿托伐他汀鈣的制備工藝并進行優化。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

實驗室干法制粒機（型號：GL1-25;公司：江蘇國朗機械制造有限公司）;型高效液相色譜儀（型號：LC-2010C;日本島津公司）;紫外-可見分光光度計（型號：UV-2501PC;公司：上海精密儀器儀表公司）;溶出儀（型號：ZRS-8G;公司：天津市國銘醫藥設備有限公司）;單沖壓片機（型號：DP/30A;公司：上海精密儀器有限公司）;

1.2試藥

阿托伐他汀鈣原料藥（Cadila Healthcare Limited，純度 95.6%，水分 3%，批號 AVA1ALJOLA）;阿托伐他汀鈣對照品（中國藥品生物制品檢定所，含量95.8%，批號100590-200501）;氧化鎂（安徽山河）;微晶纖維素（安徽山河藥）;羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）（上海厚誠）;泊洛沙姆188（巴斯夫（中國）有限公司）;硬脂酸鎂（安徽山河）;歐巴代包衣粉（上海卡樂康）;

2 方法與結果

2.1 色譜條件

色譜柱：518905-902AgilentHC-C18柱，C18，5um，250mm×4.6mm;

柱溫：35℃;

流動相：乙腈：四氫呋喃：檸檬酸緩沖溶液（30：20：50）;

流速：1.5mL/min;進樣體積：20μl;檢測波長：244nm。

2.2 處方組成

處方組成為，主藥：阿托伐他汀鈣（以阿托伐他汀計）;稀釋劑：微晶纖維素（MCC），乳糖（LAC）。保護劑：碳酸鈣;崩解劑：羥丙基纖維素（HPC）、交聯羧甲基纖維素鈉（CMC-Na））;潤滑劑：硬脂酸鎂;

2.3 制備工藝

將主藥阿托伐他汀鈣和稀釋劑乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣過60目篩。稱取處方量的阿托伐他汀鈣與碳酸鈣均勻混合，隨后依次將交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、乳糖、羥丙基纖維素混合均勻，混合時間為10min，加入適量水，進行濕法制粒，隨后過20目篩，既得濕顆粒。將濕顆粒用托盤承裝，放置于干燥箱中干燥，溫度設置為65℃。干燥后取樣進行水分測定，測的水分需不大于4.0%則為合格。干燥后的顆粒使用18目篩進行整粒。將處方量的潤滑劑硬脂酸鎂加入整理后的顆粒中，混瑤10min，活得總混顆粒。將混合均勻的可理進行壓片，片中差異需要控制在±5%內。再壓片過程中隨時對片劑的外觀，片劑的硬度進行觀察檢測，并且對片劑的表面，裂片、松片等情況進行觀察，壓片完成后使用歐巴代進行包衣。

2.4 最優處方的篩選

阿托伐他汀鈣處方中包括稀釋劑、粘合劑和潤滑劑，會對片劑的硬度硬度、脆碎度、崩解時限以及溶出度造成一定影響。因此對稀釋劑、粘合劑和潤滑劑比例進行四因素三水平正交實驗，按正交設計表安排處方、按“2.3”條制備工藝制備阿托伐他汀鈣，以溶解度綜合評分為評價指標，篩選最佳處方。正交設計見表1，正交試驗結果直觀分析見表2，正交試驗結果方差分析見表3。

由方差分析結果可以得出，A、B、C、D四個因素對阿托伐他汀鈣片的釋放度均存在影響，其所引起影響程度的順序是B>A>C>D。

由表2和表3的結果可知，銀杏內酯片的最佳工藝為A2B2C1D2。

處方確定為，主藥：阿托伐他汀鈣（以阿托伐他汀計）20mg;稀釋劑：微晶纖維素86mg，占處方組成6.7%。乳糖64mg，占處方組成21.3%。碳酸鈣88mg，占處方組成29.3%。羥丙基纖維素20mg，占處方組成6.7%;粘合劑：交聯羧甲基纖維素鈉19mg，占處方組成6.3%;潤滑劑：硬脂酸鎂3mg，占處方組成1%;片芯重300mg;

2.5 阿托伐他汀鈣釋放度的測定

依據優選處方A2B2C1D2，進行連續3個批次驗證，并3個批次片劑的釋放度進行測定。測定方法依據中國藥典2010年版二部附錄XC第二法[5]，以900ml鹽酸溶液為溶出介質，溫度35℃，轉速為50r/min，依據此法操作。于溶出5min，10min，15min，20min，30min，45min分鐘取溶液10mL，并依據中國藥典2010年版二部附錄ⅣA進行紫外測定，紫外-可見分光光度法在244nm的吸收波長最大，此外，精密稱定阿托伐他汀鈣對照品適量，使用鹽酸介質溶解，并且稀釋成每mL中約含10μg的溶液，使用上述方法進行測定，并對每片阿托伐他汀鈣的溶出度進行計算。溶出結果見表4，溶出曲線見圖1。

采用最優工藝制備的三批阿托伐他汀鈣工藝穩定，且批間均一性良好。

3 討論

阿托伐他汀鈣能夠使膽固醇水平明顯降低，進而使心肌梗死或者腦卒中的發生概率顯著降低。而且，口服阿托伐他汀鈣片劑可以迅速吸收[6]。此外，阿托伐他汀鈣片進行體外溶出時，15分鐘即可達到80%，屬于快速溶解[7]。并且有研究指出，該片劑能夠快速達到治療效果[8]。本研究以輝瑞公司的原研藥立普妥作為研究基礎，參立普妥的處方，其處方組成為微晶纖維素（、一水乳糖、羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、碳酸鈣、歐巴帶等。

本研究以該處方為基礎，對處方中稀釋劑、保護劑、崩解劑、潤滑劑等的用量進行了正交工藝優化，阿托伐他汀鈣（以阿托伐他汀計）;稀釋劑：微晶纖維素20mg，乳糖64mg，碳酸鈣88mg，羥丙基纖維素20mg，粘合劑：交聯羧甲基纖維素鈉19mg，潤滑劑：硬脂酸鎂3mg，并且對該處方進行了溶出測定，結果顯示，采用最優工藝制備的三批阿托伐他汀鈣工藝穩定，且批間均一性良好?？梢源_定該工藝穩定。

綜上所述，經過正交優化確定的阿托伐他汀鈣制備工藝釋放效果良好，批間溶出穩定，并且該工藝簡單易行。

參考文獻

[1] 王海，李同良，徐偉娜.阿托伐他汀鈣片生產批量成倍放大工藝研究[J].藥學研究，2018，37（8）：466-468.

[2] A. Heba Fathi， Ayat Allam， Mahmoud Elsabahy， Gihan Fetih， Mahmoud El Badry. Nanostructured Lipid Carriers for Improved Oral Delivery and Prolonged Antihyperlipidemic Effect of Simvastatin[J]. Colloids and Surfaces B： Biointerfaces， 2017.

[3] Qiaofei Liu， Yuan Li， Zheyu Niu， Yi Zong， Mengyi Wang， Lutian Yao， Zhaohui Lu， Quan Liao， Yupei Zhao. Atorvastatin （Lipitor） attenuates the effects of aspirin on pancreatic cancerogenesis and the chemotherapeutic efficacy of gemcitabine on pancreatic cancer by promoting M2 polarized tumor associated macrophages[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research， 2016， 35（1）.

[4] 李冬艷， 任吉， 吳繼衛. 阿托伐他汀鈣片的制備工藝研究[J]. 科學技術創新，2017，（36）：16-17.

[5] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[S].北京：中國醫藥科技出版社 ，2007：262-264.

[6] A. Heba Fathi， Ayat Allam， Mahmoud Elsabahy， Gihan Fetih， Mahmoud El Badry. Nanostructured Lipid Carriers for Improved Oral Delivery and Prolonged Antihyperlipidemic Effect of Simvastatin[J]. Colloids and Surfaces B： Biointerfaces， 2017.

[7] Chon Kit Chao， Hao Hu， Liming Zhang，Jihong Wu. Managing the challenges pharmaceutical patent expiry： a case study of Lipitor[J]. Journal of Science and Technology Policy Management， 2016， 7（3）.

[8]張星晨. 氨氯地平/ 阿托伐他汀生物等效性研究[D]. 湖北中醫藥大學， 2013.