術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胸段食管鱗癌病人預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

袁俊 李印 彭銀杰 凃成志 陳威鵬 秦建軍

食管癌是惡性程度最高的消化道腫瘤之一，也是全世界常見的惡性腫瘤之一。而中國(guó)食管癌病人大約占全世界食管癌病人的一半，其中大部分為鱗狀細(xì)胞癌。研究顯示腫瘤炎性及免疫微環(huán)境與惡性腫瘤病人的預(yù)后有一定相關(guān)性，外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio NLR)被認(rèn)為是肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌等多種惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)因素[1-3]。有研究顯示，NLR值是食管癌病人的預(yù)后影響因素，高NLR值是導(dǎo)致其預(yù)后不佳的因素[4-6]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是食管癌擴(kuò)散的最主要方式，也是食管癌病人預(yù)后不佳的最主要因素之一。本研究旨在探討NLR值對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性胸段食管鱗癌病人預(yù)后的影響。

對(duì)象與方法

一、 對(duì)象：2014年4月～2016年4月行手術(shù)治療的胸段食管癌病人313例，其中男性241例，女性72例，年齡33～79歲，平均年齡(62.3±8.0)歲；Ⅱ期72例，Ⅲ期241例。腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)以食管癌分期AJCC第七版為標(biāo)準(zhǔn)。通過術(shù)前1 周內(nèi)采集的血常規(guī)計(jì)算每個(gè)病人的NLR值。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)完整的病歷資料，包括術(shù)前檢查資料、手術(shù)信息、術(shù)后病理等；(2)術(shù)后病理診斷為鱗癌；(3)術(shù)后病理檢查證實(shí)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性；(4)手術(shù)為R0切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并第二原發(fā)腫瘤；術(shù)前行新輔助治療(化療、放療)；術(shù)前存在感染炎癥征象；合并血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病；存在腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(CT、超聲、PET-CT等術(shù)前檢查提示存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)；圍術(shù)期死亡(術(shù)后1個(gè)月以內(nèi))。

二、方法

所有病人均行食管癌根治術(shù)+2野系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)。微創(chuàng)手術(shù)組和開放手術(shù)組病人術(shù)后生存的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]，而手術(shù)左右入路存在上差異，回顧性研究結(jié)果顯示右胸手術(shù)與左胸切口手術(shù)相比，病人的總生存率可以提高[8]，故本研究將病人按手術(shù)入路分組為左入路與右入路。術(shù)后輔助治療包括化療、放療、化療聯(lián)合放療。

三、隨訪

隨訪內(nèi)容包括門診定期復(fù)診及電話隨訪。術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月1次，2年后以每6個(gè)月1次。隨訪截止時(shí)間為2018年12月。觀察指標(biāo)為總生存期(overall survival OS)和無(wú)病生存期(disease-free survival DFS)。OS定義為從手術(shù)當(dāng)日到病人死亡或者最后隨訪的時(shí)間。DFS定義為從手術(shù)當(dāng)日到第一次復(fù)發(fā)或最后隨訪的時(shí)間。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)，根據(jù)Kaplan-Meier法繪制相關(guān)生存曲線，以Log-rank法進(jìn)行生存比較。使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。顯著性水平設(shè)定為0.05。

結(jié) 果

1.臨床病理特征：以所有病人NLR值的中位值(3.2)將病人分為高NLR組(NLR≥3.2)與低NLR組(NLR<3.2)，其中高NLR組157例，低NLR組156例。術(shù)前高NLR(N≥3.2)組與術(shù)前低NLR(<3.2)組年齡、性別、手術(shù)入路、腫瘤分化程度、病理分期、輔助放化療比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 高NLR組的高T分期(T3+T4)占比高于低NLR組(70.7%和60.9%)、高N分期(N2+N3)占比高于低NLR組(48.4%和37.8%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 一般臨床資料[例(%)]

2.兩組生存情況分析：全組病人隨訪時(shí)間3～56個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為29個(gè)月，隨訪成功293例，失訪20例，失訪率為6.4%。全組病人1年和3年OS率分別為87.7%和58.0%，1年和3年DFS率分別為77.1%和41.3%。高NLR組與低NLR組病人1年、3年OS率分別為86.5%、56.2%和88.9%、61.0%(P>0.05)，雖然低NLR組的OS率高于高NLR組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高NLR組與低NLR組病人的1年、3年DFS率分別為71.1%、35.3%和83.1%、47.1%，低NLR組的DFS率要高于高NLR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1和圖2。

3.預(yù)后多因素分析顯示，對(duì)于OS，只有病理分期是其獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)，而手術(shù)入路、腫瘤分化程度、病理分期及NLR是DFS的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。見表2。

4.不同病理N分期病人與NLR之間相關(guān)性：全組病人中，N1組178例，N2組111例，N3組24例，各組中高NLR值病人例數(shù)及所占比分別為81例、62例、14例和45.5%、55.9%、58.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示NLR值的高低與N分期之間無(wú)相關(guān)性。

圖1 高NLR組與低NLR組總生存曲線

圖2 高NLR組與低NLR組無(wú)病生存曲線

表2 313例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的胸段食管鱗癌的預(yù)后多因素分析

討 論

食管癌鱗癌病人預(yù)后差，目前對(duì)預(yù)后的判斷主要是基于TNM分期，但由于腫瘤異質(zhì)性，即使同一病理分期的病人在進(jìn)行相同的治療后仍有不同的預(yù)后。有研究表明，NLR值可以作為食管癌預(yù)后預(yù)測(cè)的補(bǔ)充指標(biāo)， Duan等[4]回顧分析371例食管癌切除術(shù)病人資料發(fā)現(xiàn)，術(shù)前高NLR值(>3.0)病人的腫瘤特異性生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率低于低NLR值(≤3.0)病人。Jung等[5]研究包括119食管癌切除術(shù)病人，結(jié)果顯示，術(shù)前低NLR(<2.97)病人的3年總生存率為51.0%，要明顯高于高NLR(≥2.97)病人的17.4%，提出術(shù)前NLR是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。kosumi等[6]研究顯示，283例行食管癌切除術(shù)的病人中，較高的NLR與總體生存期明顯縮短和癌癥特異性生存期相關(guān)，多因素分析也證實(shí)NLR值是整體生存率和癌癥特異性生存率的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。但也存在不同的意見，如Rashid等[9]的研究卻得出相反的結(jié)論，認(rèn)為術(shù)前高NLR(≥3.5)組與低NLR(<3.5)組食管癌病人的生存預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前認(rèn)為，NLR值的升高使得機(jī)體內(nèi)中性粒細(xì)胞的數(shù)量增加，其產(chǎn)生炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子相較于抗腫瘤反應(yīng)來(lái)說，可能更利于促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[3]。同時(shí)也導(dǎo)致對(duì)腫瘤細(xì)胞有抑制作用的淋巴細(xì)胞減少，導(dǎo)致癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及增生危險(xiǎn)性升高[10]。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為影響食管癌病人預(yù)后的最重要因素之一[11]，同時(shí)其與炎性及免疫環(huán)境也關(guān)系密切，腫瘤的炎性及免疫微環(huán)境可以破壞機(jī)體適應(yīng)性免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]。Xu等[12]研究認(rèn)為，術(shù)前NLR與術(shù)后食管鱗癌病人的長(zhǎng)期預(yù)后顯著相關(guān)，特別是對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Ⅱ、Ⅲ期的病人癌癥特異性生存率的不良影響更大，NLR與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移兩者存在一定相關(guān)作用，但本研究顯示已存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下，不同N分期與NLR值之間無(wú)明顯相關(guān)性，NLR值的高低并不能作為預(yù)測(cè)病理N分期的有效指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于OS，高NLR組與低NLR組病人的生存預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但低NLR組的病人DFS優(yōu)于高NLR組。多因素分析也顯示，NLR是DFS的獨(dú)立預(yù)后 因素，但不是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。這與其他幾項(xiàng)研究結(jié)果有所不同，其他研究并未對(duì)食管癌病人中的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性這一特殊亞組進(jìn)行分析。本研究結(jié)果表明，NLR值可以作為預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性食管癌病人復(fù)發(fā)水平的指標(biāo)，但對(duì)于其總生存期的預(yù)測(cè)無(wú)特異性，但因其簡(jiǎn)單及經(jīng)濟(jì)原因，還是能夠作為臨床TNM分期系統(tǒng)對(duì)于病人預(yù)后的補(bǔ)充部分參考價(jià)值。本研究選取淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的這一亞組分類病人，收集數(shù)據(jù)量也較大。本研究為單中心、回顧性研究，也存在著術(shù)后輔助放化療、復(fù)發(fā)后的放化療等混雜因素。因此，今后需要開展多中心、前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

對(duì)于已存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管胸段鱗癌病人，術(shù)前 NLR值對(duì)于病人復(fù)發(fā)具有預(yù)測(cè)價(jià)值，但是對(duì)于其總生存期來(lái)說，并不能作為預(yù)測(cè)指標(biāo)。較高的NLR值可能導(dǎo)致其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移幾率增大，但是并不影響其總的生存期，這可對(duì)我們的臨床治療策略提供參考依據(jù)，同時(shí)也作為評(píng)估預(yù)后的部分參考指標(biāo)。