西羅莫司聯合普萘洛爾治療嬰兒藍色橡皮皰痣綜合征一例

李云玲 鄭惠文 李寅 王麗華 李薇 郭小璇 黃春蘭 周沙 呂中法

1浙江大學醫學院附屬兒童醫院皮膚科，杭州310052；2杭州市大關上塘社區衛生服務中心皮膚科310026；3浙江大學醫學院附屬第二醫院皮膚科，杭州310009

患兒女，1個月8天齡，因皮膚藍紫色結節1個月余，便血2 d 入院。患兒生后第2 天全身即出現散在藍紫色斑（圖1A），壓之褪色。出生后血紅蛋白進行性下降，出生當日血紅蛋白163 g/L，第4天降至122 g/L，大便隱血實驗強陽性，臨床診斷藍色橡皮皰痣綜合征，給予注射用奧美拉唑鈉抑酸護胃治療4 d后家長帶患兒自動出院，出院時血紅蛋白123 g/L。在1 個月內藍紫色斑逐漸增大為結節，數量逐漸增加，2 d 前患兒大便出現鮮紅色血絲，血紅蛋白為53 g/L，凝血酶原時間及活化部分凝血活酶時間延長，纖維蛋白原降低，大便隱血實驗強陽性。患兒系第5胎第1產，因“胎盤血管瘤”孕35+5 周剖腹產，否認窒息搶救史，家族成員無類似病史。體檢：心率144次，呼吸36次，血壓69/30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體重2.8 kg。皮膚科檢查：皮膚色澤蒼白，重度貧血貌，頭面部、眼瞼、口唇、軀干及四肢散在分布大小不一的藍紫色結節，最大約2 cm×2 cm（圖1B），質軟，壓之可變小，釋放壓力后結節大小及顏色恢復，表面無破潰。雙肺未聞及啰音，心臟聽診無雜音。

圖1 患兒皮損表現 1A：出生第2 天面部藍紫色斑；1B：頭面部、軀干藍紫色結節

實驗室和輔助檢查：血常規示白細胞5.68 × 109/L，紅細胞1.73 × 1012/L，血紅蛋白53 g/L，紅細胞壓積17.1%（參考范圍31%～44%，下同），網織紅細胞4.7%，血小板179×109/L。凝血功能：凝血酶原時間17.6 s（9.0 ～14.0 s），國際標準化比率1.47（0.8 ～1.2），活化部分凝血活酶時間53.5 s（26 ～36 s）；大便隱血實驗強陽性。肝功能檢查示總膽紅素180.7 μmol/L（5.0 ～21.0 μmol/L），間接膽紅素23.3 μmol/L（1.0 ～20 μmol/L），總蛋白36.4 g/L（57.0 ～80.0 g/L），球蛋白6.3 g/L（20.0 ～40.0 g/L），丙氨酸轉氨酶及天冬氨酸轉氨酶、腎功能及心肌酶正常。直接及間接抗人球蛋白試驗陰性。血清鐵蛋白88.9 μg/L（15 ～20 μg/L）。血紅蛋白電泳未顯示異常血紅蛋白。胸部CT：兩肺斑片影，氣管下段右側扭曲，大片低密度影占位可能。胃鏡：胃底胃體黏膜光滑，觸之易出血。腹部增強CT：肝右葉可見多發巨大低密度占位影，邊界尚清，軸面大小分別約81.6 mm × 53.8 mm、52.2 mm×42.4 mm、44.6 mm×40.7 mm、23.6 mm×35.0 mm，密度尚均勻，動脈期占位內部可見小片狀強化影，靜脈期出現結節狀邊緣性明顯強化，造影劑逐漸向中心區擴散，延遲期中心低密度區繼續強化，腹腔腸道內結構未見明顯腫塊影。腹部B 超：肝內多發性低回聲包塊，較大的位于右葉，約5.9 cm×5.7 cm×3.5 cm；彩色多普勒血流顯像示低回聲包塊內見較豐富血流信號。雙側腎上腺B超提示低回聲區，左側約2.6 cm × 1.4 cm × 1.1 cm，右側約1.6 cm × 1.1 cm ×0.8 cm，彩色多普勒血流顯像示低回聲區內較豐富血流信號。頭顱CT、心臟彩色多普勒超聲、心電圖、腦電圖檢查均未見異常。眼底篩查：多發眼底出血，眼底血管多處形成微小血管瘤樣改變，右眼明顯。

診斷：藍色橡皮皰痣綜合癥（BRBNS）、重度貧血、消化道出血。

入院后單次給予靜脈輸注懸浮紅細胞1.0單位、酚磺乙胺注射液0.5 g、氨甲苯酸注射液0.1 g、人纖維蛋白原0.13 g及注射用人免疫球蛋白2.5 g 治療；入院第4 天開始給予口服西羅莫司0.14 mg 每日2 次（0.1 mg·kg-1·d-1），普萘洛爾從初始量0.5 mg·kg-1·d-1逐漸加量至每次2.5 mg 每日2 次（2.7 mg·kg-1·d-1）。治療7 d后，患兒血紅蛋白恢復至118 g/L，大便隱血轉陰出院。出院后繼續給予西羅莫司和普萘洛爾治療，每1 ～3周根據西羅莫司血藥濃度調整其劑量。患兒經過聯合治療后皮膚藍紫色結節顏色變暗，逐漸縮小，部分皮損消退（圖2），未再出現消化道出血及重度貧血，治療2 ～3 個月余，血紅蛋白波動在87 ～105 g/L，加服蛋白琥珀酸鐵補鐵治療，未再給予輸血治療。西羅莫司聯合普萘洛爾治療3 個月余時，西羅莫司劑量為每次0.06 mg 每日2 次（約0.02 mg·kg-1·d-1），血藥濃度在16 μg/L 左右；普萘洛爾劑量為每次5 mg每日2次（1.6 mg·kg-1·d-1）。患兒治療隨訪期間未出現心率變慢、血壓下降、肝腎損害、血脂升高、白細胞和中性粒細胞下降或反復感染等不良反應。

討論BRBNS是一種以多處靜脈畸形為特征的罕見疾病，發病率約1∶14 000［1］。消化道出血是BRBNS 較嚴重的并發癥，可以采用激光、硬化劑、電凝、套扎、腸道切除進行治療，但是經上述治療后血管畸形將可能再次出現或再次出血，因此，有必要尋找能徹底清除病灶的安全有效的口服藥物以避免病灶復發和反復外科手術。研究顯示，哺乳動物西羅莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑西羅莫司能減少BRBNS 相關的靜脈畸形［2-3］。2012 年，西羅莫司被成功用于治療1 例對潑尼松和干擾素無反應的8 歲BRBNS 女患兒。目前有多篇使用西羅莫司治療BRBNS 的報道［4-5］，如有研究者報道西羅莫司0.05 mg·kg-1·d-1（血藥濃度5 ～10 μg/L）治療BRBNS，2個月內大便出血停止，血紅蛋白一直保持在110 g/L以上［5］。

圖2 患兒治療前后皮損的變化 2A：治療前頭部藍紫色結節；2B：經西羅莫司聯合普萘洛爾治療3月余后頭部藍紫色斑片進一步變淡，遺留少許淡藍紫色斑，部分皮損消退

血管生成增加是血管畸形發病的關鍵機制，而普萘洛爾可以誘導血管收縮并抑制血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子和血管內皮生長因子的表達，促進血管內皮細胞凋亡，抑制血管內皮細胞增殖、遷移從而達到抗血管生成的作用［6］，所以使用普萘洛爾治療BRBNS 是合理的。有文獻報道口服普萘洛爾治療血管畸形如Klipple-Trenaunay 綜合征、遺傳性出血性毛細血管擴張癥和Parkes-Weber 綜合征有效［7］；還有文獻報道普萘洛爾治療海綿狀血管畸形安全有效，并建議將普萘洛爾作為顱內海綿狀血管畸形的首選藥物［8］。

本例患兒用西羅莫司聯合普萘洛爾治療3個月余療效顯著，未出現藥物相關毒性作用，避免了多次輸血及手術切除等治療。檢索文獻顯示，本例為用西羅莫司聯合普萘洛爾治療的首例BRBNS，且該患兒為用西羅莫司治療的年齡最小的BRBNS患兒。Ogu等［4］總結2012—2018年單用西羅莫司治療的14例2 ～19歲BRBNS患者，以血紅蛋白改善到穩定、消化道出血停止或皮損縮小為療效判斷指標，結果顯示治療1 個月內起效病例為4 例，3 個月內起效病例為11 例，而本文患兒治療7 d 后血便停止且血紅蛋白改善穩定，提示西羅莫司聯合普萘洛爾治療BRBNS的療效可能優于單用西羅莫司，但因患兒年齡、消化道出血程度、皮損大小均有差異，不能據此判斷西羅莫司聯合普萘洛爾治療BRBNS 的療效優于單用西羅莫司，還需前瞻性研究進行評價，并進一步長期隨訪和積累更多病例評估西羅莫司聯合普萘洛爾治療對生長發育期兒童BRBNS的安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突