成人胰母細胞瘤伴肝轉移一例并文獻復習

蔡宇夢 韓序 朱娜 樓文暉 紀元

1復旦大學附屬中山醫院病理科，上海 200030；2復旦大學附屬中山醫院胰腺外科，上海 200030

【提要】 發生在成人的胰母細胞瘤十分罕見。本文報告1例成人胰母細胞瘤的臨床病理學特征，并進行文獻復習。結果顯示胰母細胞瘤無典型的首發癥狀，影像學表現多為單發的類圓形或分葉狀腫塊。病理學顯著特征為腫瘤可向腺泡細胞、神經內分泌等多種方向分化，均可見鱗狀小體結構。胰母細胞瘤需與胰腺腺泡細胞癌、胰腺神經內分泌腫瘤、胰腺實性假乳頭狀腫瘤相鑒別，其長期預后及治療策略需進一步研究。

胰母細胞瘤(pancreatoblastoma)是一種罕見的惡性上皮性腫瘤，占胰腺外分泌腫瘤的0.5%[1]。1957年Becker[2]首次將其描述為嬰兒型胰腺癌。1977年Horie等[3]發現其結構類似于胚胎第8周的胰腺，將其命名為胰母細胞瘤。該腫瘤好發于兒童，成人罕見。自Palosaari等[4]于1986年報道第1例成人胰母細胞瘤以來，至今英文文獻報道僅44例，現結合相關文獻回顧性分析成人胰母細胞瘤的臨床特征。

一、資料與方法

1．病例資料：患者男性，56歲，因體檢發現胰尾及肝左葉占位就診。腫瘤標志物檢測：AFP 5.2 μg/L(正常值<20 μg/L)、CEA 2.4 μg/L(正常值<5 μg/L)，CA19-9 18.1 U/ml(正常值<37 U/ml)。CT示胰腺體尾部片狀稍低密度灶，3.2 cm×3.0 cm，邊界欠清，增強后輕度不均勻強化，遠端胰腺尾部結構萎縮；肝左外葉見類圓形低密度灶，5.1 cm×4.6 cm，增強后可見不均勻強化。MRI檢查示胰尾局部結節狀異常信號，3.8 cm×3.1 cm，呈T1WI低、T2WI高信號影，DWI稍高信號，增強后不均勻輕度強化，遠端胰腺尾部結構萎縮；左肝Ⅱ段可見一類圓形異常信號，直徑約50 mm，呈T1WI低、T2WI高信號影，DWI稍高信號，境界清楚，部分突出輪廓外，增強后呈不均勻輕中度強化。診斷：胰尾部腫瘤伴肝左外葉轉移灶機會大。入院后剖腹探查，術中見胰尾部腫瘤，約2 cm，質地硬，不易推動；左肝觸及一結節狀腫物，5.0 cm×4.5 cm×4.5 cm，質稍硬。行胰體癌擴大根治術并后腹膜淋巴結清掃加肝段切除術。大體病理見胰尾部一灰白結節，2.7 cm×2.0 cm×1.5 cm，切面灰白，質中，界欠清，周圍胰腺組織質稍硬；切除的肝臟大小9.0 cm×6.0 cm×5.5 cm，切面緊鄰被膜，距離肝切緣1.1 cm見一結節狀腫物，5.0 cm×4.5 cm×4.5 cm，切面灰白色，結節狀，質稍硬，界清。鏡下見胰腺腫瘤包膜完整，細胞呈多角形，大小一致，胞質稍淡染、核膜清晰，可見小核仁，核分裂象少見(圖1)，腫瘤細胞排列成“器官樣”結構(圖2)、腺泡樣結構(圖3)，并可見散在巢狀腫瘤細胞構成的鱗狀小體(圖4)。免疫組織化學染色示胰腺腫瘤神經內分泌分化區域Syn+、CD56+，Ki-67陽性指數約30%，鱗狀小體區域腫瘤細胞核β-catenin+(圖5)。肝臟腫瘤與周圍肝組織界限清楚，纖維間隔將腫瘤細胞分隔成境界清楚的細胞島(圖6)，腫瘤細胞大小一致，胞質稍淡染，可見鱗狀小體結構。免疫組織化學染色示肝臟腫瘤部分細胞Syn+、CgA+、CD56+、CK19+(圖7)，鱗狀小體區域腫瘤細胞核β-catenin+、CK7-。病理診斷：(胰腺)胰母細胞瘤；(肝臟)轉移性胰母細胞瘤。第二代測序結果顯示原發灶與轉移灶均有Wnt信號通路關鍵因子CTNNB1基因(可編碼β-catenin蛋白)的突變及11q13染色上MEN1基因缺失，并激發下游YAP1基因突變。術后未行放、化療。隨訪12個月，影像學檢查未見復發。

圖1 腫瘤纖維間隔間豐富的細胞島(HE染色 ×40) 圖2 腫瘤細胞排列成類似神經內分泌分化的“假菊形團樣”形態( HE染色 ×400) 圖3 腫瘤細胞排列成腺泡樣形態(HE染色 ×200) 圖4 腫瘤內散在的“鱗狀小體”結構(HE染色 ×400) 圖5 鱗狀小體區域β-catenin核陽性(EnViSion染色染色 ×400) 圖6 肝臟轉移灶細胞豐富，可見纖維分隔(HE染色 ×200) 圖7 腺泡分化區域CK19染色陽性(EnViSion染色 ×200)

2．文獻檢索：以“pancreatoblastoma”、“pancreatic tumour”、“pancreatic neoplasm”作為檢索詞在“PubMed”中進行檢索，檢索到有關文獻35篇共44例[4-34]。

二、結果

1．臨床表現：文獻報道44例加上本例共45例成人患者，其中男性24例，女性21例，男女比例1.1∶1，年齡18～78歲。主要癥狀：腹痛20例次、體重減輕14例次、黃疸10例次、腹部包塊7例次、腹瀉3例次、無明顯癥狀3例次，1例體檢發現，7例未具體報道。發病部位：胰頭22例、胰尾11例、胰體8例、Vater壺腹1例，3例未報道。腫物長徑：2～20 cm。

2．影像學表現：超聲主要表現為胰腺內實質性腫塊，內部回聲不均勻，并可見血流信號；CT主要表現為單發的類圓形或分葉狀腫塊，邊界清晰，呈實性或囊實性；MRI主要表現為T1WI呈低至中等信號，T2WI呈稍高或高信號。45例中13例(28.9%)就診時已發現轉移灶，其中肝轉移10例次，合并肝肺轉移者1例次，淋巴結轉移5例次。

3．病理組織學改變：肉眼觀察腫物均為結節狀，最大徑2～20 cm。鏡下見腫瘤細胞呈多角形，大小一致，胞質稍淡染、核膜清晰，核仁明顯，被纖維間隔分成邊界清楚的上皮細胞島，呈腺泡樣、菊形團樣、導管樣結構。可見特征性的鱗狀小體結構，由大的上皮樣細胞島和梭形細胞構成的漩渦狀細胞巢構成，伴有明顯的角化，細胞核大，核仁不明顯。

4． 治療及隨訪：33例行腫瘤根治性切除，其中12例術后行化療；1例行不完全切除，術后行化療；2例姑息性放療+化療；2例姑息性化療；7例未知。隨訪時間1～108個月，17例死亡，生存時間4～51個月；14例無病生存，已生存時間5～108個月；4例遠處轉移，其中肝轉移3例[4,20]，肺轉移1例[17]；10例無隨訪記錄。1、3、5年生存率分別為47%(21/45)、24%(11/45)、4%(2/45)。

討論胰母細胞瘤為少見的惡性上皮性腫瘤，為最常見的胰腺兒童腫瘤，偶見于成人，發病無性別差異。其發病癥狀多不典型，常以腹痛為首發癥狀。30%～50%的兒童病例可見血清腫瘤標志物(如CEA、AFP)水平升高，而成人胰母細胞瘤的腫瘤標志物水平通常在正常范圍內[33]。

成人與兒童胰母細胞瘤的影像學表現無明顯區別，主要表現為單發的類圓形或分葉狀腫塊，邊界清晰，呈實性或囊實性；MRI的T1WI呈低至中等信號，T2WI呈稍高或高信號。胰母細胞瘤在影像學上需與以下疾病進行鑒別：(1)胰腺腺泡細胞癌： 多見于中老年，腫瘤一般較大，邊界清楚，均勻增強，T1WI呈低信號，T2WI呈混雜高信號。常可見旋渦狀、裂隙狀的特征性壞死，鈣化罕見。(2)胰腺實性假乳頭狀腫瘤：多見于青年女性，腫瘤呈囊實性為主的類圓形低密度腫塊，增強CT顯示實性區多漸進性強化，邊界清楚。當發生出血性囊變時難與胰母細胞瘤鑒別，鈣化主要分布在病灶周圍。胰腺實性假乳頭狀腫瘤通常為良性，偶見惡性，少發生轉移。

明確診斷依賴于切除標本的病理學檢查。胰母細胞瘤大部分為境界清楚的孤立結節，長徑2～20 cm，切面呈灰黃、灰褐色，質軟，囊性者少見，且通常伴有Beckwith-Wiedemann綜合征[14,25]。 鏡下見腫瘤由上皮和間葉兩種成分構成，上皮成分細胞豐富，可被纖維間隔分隔成境界清楚的細胞島。由于腫瘤具有向多種方向分化的特點，需與以下疾病鑒別：(1)胰腺腺泡細胞癌：腫瘤細胞豐富，被纖細的纖維間隔帶分隔成結節狀，可見壞死，可排列成腺泡和實性兩種結構。免疫組織化學染色顯示胰蛋白酶、糜蛋白酶、脂肪酶等陽性。而胰母細胞瘤分葉狀結構更明顯，纖維間質中細胞更豐富，且具有特征性的鱗狀小體。(2)胰腺神經內分泌腫瘤：一般為單個結節，邊界不清，有“器官樣”特征，但無胰母細胞瘤特有的鱗狀小體，免疫組織化學染色顯示神經內分泌瘤Syn、CgA、CD56彌漫強陽性，而胰母細胞瘤僅部分腫瘤細胞呈陽性。(3)胰腺實性假乳頭狀腫瘤：腫瘤通常巨大、圓形、切面實性，出血、壞死囊性變常見，質地通常較軟。鏡下腫瘤由形態一致的黏附性差的腫瘤細胞構成，腫瘤細胞圍繞纖細的血管軸心呈放射狀排列成類似“室管膜樣”的菊形團，無真正的腺管形成，免疫組織化學染色vimtenin、CD10、β-catenin等均陽性。

胰母細胞瘤具有侵襲性及惡性的生物學行為，可伴有局部浸潤、復發及遠處轉移。腫瘤可侵犯鄰近的組織結構如脾臟、結腸、十二指腸、門靜脈、胰腺周圍軟組織及膽總管。肝臟是最常見的遠處轉移部位。手術切除是目前最有效的治療手段，根治性切除與患者長期生存有關。腫瘤未切除患者的中位生存時間僅5個月，而腫瘤切除患者的中位生存時間為15個月，術后輔以放化療可將中位生存時間增加至20.5個月[1]。Ohike等[26]報道的1例患者手術切除后隨訪108個月無腫瘤復發。Salman等[1]報道的1例伴肝轉移的胰母細胞瘤患者，術后輔以化療，隨訪41個月無腫瘤復發。與兒童相比，成人胰母細胞瘤患者的預后較差，3年生存率<40%[11,18,23]。腫瘤無法切除、轉移和術后復發為預后不良因素。由于目前病例數有限，其長期預后及最佳治療策略仍有待研究。

迄今為止，胰母細胞瘤的病因和分子發病機制尚不清楚。有報道稱胰母細胞瘤與家族性腺瘤性息肉病綜合征[14]和Beckwith-Weidemann綜合征[25]有關，因胰母細胞瘤中會出現Beckwith-Weidemann綜合征常見的遺傳學改變，包括11p染色體等位基因雜合性缺失以及APC/β-catenin通路的體細胞突變。與胰腺導管腺癌不同，未發現胰母細胞瘤存在p53和K-ras基因突變[14,25]。本例腫瘤突變事件發生的時間順序依次為上游MEN1基因缺失、上游CTNNB1基因突變、下游YAP1基因突變，這一結果目前尚未見文獻報道。是否下游YAP1基因的突變促使了腫瘤轉移尚不清楚。MEN1基因突變在胰母細胞瘤中的意義有待進一步探索。

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