中醫藥治療病毒性心肌炎臨床研究指標分析*

王虎城，王可儀，張明妍，龐穩泰，金鑫瑤，張 冬，王 輝，張俊華

（天津中醫藥大學循證醫學中心，天津 301617）

病毒性心肌炎（VMC）是一種由嗜心肌病毒感染引起的心肌非特異性間質性炎癥，在病毒流行感染期約有5%的患者發生心肌炎，是年輕患者發生心力衰竭和猝死的主要原因[1-2]。由于其發病機制尚不明確，現在仍然缺乏針對性的治療方法，西醫常規的治療方案包括一般治療、抗病毒治療、保護心肌治療和對癥治療等，其治療效果并不理想，存在治療時間長、易反復等諸多問題。

中醫藥在治療VMC方面有一定的優勢[3-4]，臨床研究不斷增多。前期研究發現中醫藥研究存在結局指標報告的不規范、不一致、發表偏倚等問題[5]，中醫藥治療VMC結局指標的情況如何，還缺乏相關的研究分析。本研究通過對中醫藥治療VMC的國內外相關研究進行抽樣分析，系統收集研究中采用的結局指標并分析存在的問題，以期為構建中醫藥VMC核心指標集奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.2 研究對象 RCT受試者診斷為病毒性心肌炎。

1.3 干預措施 試驗組：中藥相關療法，包括中藥方劑、中成藥等；對照組：干預措施不限。

1.4 結局指標 不作限制。

1.5 排除標準 合并其他疾病的研究；重復發表的研究；會議論文；學位論文；干預措施以針刺、推拿、穴位敷貼等療法的研究。

1.6 文獻檢索策略 計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Data）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）、維普數據庫（VIP）、PubMed、The Cochrane Library和 EMbase數據庫，同時追蹤已檢出文獻的參考文獻，以提高查全率。檢索時限為2018年1月1日—12月31日。中文檢索詞為“病毒性心肌炎”“隨機對照試驗”；英文檢索詞為“Viral myocarditis”“Randomized controlled trial”。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式，各部分用“OR”連接，各部分之間用“AND”連接。

1.7 文獻篩選與資料提取 將檢索得到的研究題錄導入NoteExpress 3.2.0文獻管理軟件。運用NoteExpress自動查重功能并結合手工進行查重，通過閱讀標題和摘要，排除明顯不符合納入標準的研究，余下研究閱讀全文后進行判斷。設計Excel表格進行資料提取，提取內容包括：1）納入研究的基本信息，包括標題、第一作者、發表雜志、作者單位等。2）研究對象的基線特征，包括人口學特征，如試驗組與對照組參與研究的例數、年齡、性別等，以及臨床特征如病程、中醫證候等。3）干預措施，包括用藥的名稱、劑量、療程等。兩位評價員獨自篩選和提取相應信息，并將結果進行交叉核對，如有分歧通過討論或請第三方協助解決。

1.8 統計分析 使用Excel 2010建立文獻數據庫，運用SPSS 23.0軟件進行統計分析，計數資料采用頻數（%）表示。對納入研究的指標使用次數、指標組合使用情況及指標測量時點進行頻次統計。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 初檢共獲得文獻387篇，經過逐層篩選，最終納入44個RCT[6-49]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of study selection

2.2 研究的基本特征 見表1。

2.2.1樣本量 44個RCT研究共包含4 077例患者，其中試驗組2 052例，對照組2 025例，單個研究的樣本量從38到200不等，平均為93例。

2.2.2 病程 35個研究（79.55%）報告了病程，其中6個研究報告的病程未分試驗組與對照組。

2.2.3 中醫證型 8個研究（18.18%）報告了中醫證型，可分為4類，分別為邪毒侵心、氣陰兩虛、熱毒瘀血、心陽不振。

2.2.4 干預措施 干預措施分為湯劑和中成藥。其中湯劑有22個研究（50%），湯劑聯合中藥注射劑和口服制劑各1個研究。中藥注射劑11個研究（25%），口服制劑6個研究（13.64%），余下3個研究（6.82%）為注射劑聯合口服制劑。

2.2.5 療程 除了兩個研究未報告具體療程，余下42個研究（95.45%）均對試驗療程進行了描述。療程跨度為1周到3個月，具體分布為：≤2周共13個研究（30.95%），2周～1個月共23個研究（52.27%），≥1個月共6個研究（14.29%）。

2.3 結局指標

2.3.1 指標域 納入研究共采用66種結局指標，單個研究結局指標最少為1個，最多為16個，平均每個研究的結局指標數量為6個。以指標的功能屬性為依據，將納入研究的結局指標從中醫癥狀/證候、癥狀體征、理化檢查、遠期預后、生活質量、經濟學評估和安全性事件7個域進行歸類。見圖2。

2.3.2 指標頻次及聯合使用情況 排名前15位的結局指標依次為臨床療效、肌酸激酶同工酶（CKMB）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、不良反應、心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、心電圖療效、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、中醫癥狀積分、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白細胞介素（IL）-6、左心室射血分數（LVEF）、IL-17。見表 2、3。

在指標選擇時，52.27%的研究同時選擇了臨床療效和CK-MB兩個指標；27.27%的研究選擇了臨床療效、CK-MB、LDH 3個指標；20.45%的研究同時選擇臨床療效、CK-MB、LDH、CK 4個指標；9.09%的研究同時使用臨床療效、CK-MB、LDH、CK、不良反應5個指標；同時使用6個及以上結局指標的研究僅有3個。

2.3.3 指標測量時點 排除安全性事件指標域中不良反應與安全性分析兩個結局指標，頻次排列前5位的指標測量時間點如下：1）臨床療效：除去兩個研究未報告臨床療效具體評價時點，余下37個研究報告的評價時點有9個，其中27.03%的研究測量時點在治療2周后，21.62%的研究測量時點在治療1個月后。2）CK-MB：25個研究的評價時點共9個，其中28%的研究測量時點在治療1個月后，其次為治療2周后（24%）。3）LDH：共8個測量時點，29.41%的研究在治療2周后，其次為治療4周后和治療1個月后各占17.65%。4）CK：16個研究共報告7個測量時點，31.25%的研究測量時點在治療2周后，其次為治療 1個月后（18.75%）。5）cTnⅠ：10個研究共報告6個測量時點，占比最多的為治療2周后（40%）。見表4。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

圖2 結局指標歸納Fig.2 Outcome indicatordivision

表2 使用率排前15位的結局指標Tab.2 Top 15 outcomes in usage 次（%）

表3 指標組合使用情況Tab.3 Outcome combination usage 次（%）

3 討論

通過對2018年VMC的RCT結局指標進行梳理可以發現，VMC文獻存在結局指標差異大、不規范、缺少中醫特色指標等問題，這與已發表的中藥治療穩定性心絞痛臨床試驗結局指標文獻研究[50]的結果類似。

從結果部分可知，納入44篇VMC研究的結局指標數量共66種，單個研究指標的選擇有1～16個不等，排序前5位的結局指標測量時點有6～9個不等，兩個指標同時組合使用最多的也只有23篇（52.27%），這些數據真實反映了VMC臨床研究的指標在數量選擇、測量時點、組合選擇方面均存在較大差異，指標的差異性使得數據合并分析存在問題，降低了臨床研究的價值，也造成資源的浪費。從前期數據提取階段發現，納入研究報告最多的結局指標為臨床療效，共39篇（88.64%）研究報告，但臨床療效的判定標準不一致，存在較多自擬標準，指標的規范化研究需要進一步加強。在對結局指標頻次排序中發現，使用頻次靠前的15個指標中，中醫特色指標只有中醫癥狀積分，且僅有5篇研究（11.36%）報告，體現出中醫藥特色指標的缺乏。此外，指標也存在不實用的問題，從指標域圖中可以發現，實驗室的生物學指標應用較多，由于疾病和治療的復雜性，干預和療效的因果關聯推斷也非常復雜，納入研究的多數生物學指標的臨床意義并不明確，不能反映出治療對于臨床終點的療效[51]，相較于此，生活質量、遠期預后等指標具有更加明確的臨床意義，但納入研究均未報告。

表4 頻次排列前5位的指標測量時間點統計Tab.4 Statistics of the measurement time points of the top 5 indicators ranked by frequency 次（%）

綜上所述，VMC臨床研究的結局指標存在差異性大、不規范、不實用、缺乏中醫特色指標等問題。因此，建立VMC中醫藥核心指標集，是提升其臨床研究質量的關鍵。

本研究也存在一定的局限性，只納入2018年的VMC文獻，且研究類型為RCT，樣本的代表性有一定局限。下一步將擴大檢索年限，納入試驗注冊方案，開展問卷調查，按照核心指標集研制流程，開展相關研究。