多模態影像學檢查診斷MELAS綜合征的價值分析

胡穎，張躍，朱文珍

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作(mitochondrial myopathy encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)是一種少見的由線粒體DNA突變引起的母系遺傳性多系統疾病，首先由Pavlakis等[1]于1984年報道，其患病率在西方約為12.48/100,000，也有文獻報道在成年人中為16/100,000[2]。1990年Goto等[3]首次報道了mtDNA突變可引起MELAS，發現超過80%的患者主要由線粒體DNA(mtDNA)編碼的tRNA亮氨酸基因中A3243G點突變引起。本病好發于年輕人，臨床表現較重，病史較長，常被誤診。隨著影像學檢查技術的不斷提高和廣泛應用，對MELAS綜合征的認識有了很大的提高。本文回顧性分析本院2012年10月-2019年11月收治的21例經肌肉活檢或基因檢測確診的MELAS綜合征患者的CT及MRI表現和臨床特點，旨在提高對此病的臨床診斷水平。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性分析符合Iizuka等[1]于2002年提出的MELAS綜合征臨床診斷標準的21例患者的病例資料。其中男14例，女7例；首次發病年齡7～43歲，平均(21±10)歲。

有典型三聯征(癲癇發作、卒中樣發作、乳酸性酸中毒)表現的有9例。首發癥狀：癲癇13例(61.9%)，卒中樣發作9例(42.8%), 頭痛6例(28.5%)，發熱4例(19%)。隨著病情的進展，視力下降8例(38%)，聽力下降和智力發育遲緩各7例(33.3%)，2例患者伴有惡心、嘔吐等癥狀。有家族遺傳病史3例(14.2%)，糖尿病史2例。

18例患者運動前血液乳酸值為2.19～8.79 mmol/L(正常值為2.20 mmol/L)，僅1例略低于正常值，其余均不同程度高于正常值；有3例在快速運動10min后立即進行血液乳酸檢查，乳酸值分別為6.22、13.54和15.50 mmol/L，均較運動前升高了2～3倍，在運動停止10min后乳酸含量分別為3.76、11.34和14.00 mmol/L。所有患者的乳酸最小運動量試驗結果為陽性。

4例進行了肌肉活檢，均可見較多肌纖維呈破碎紅纖維樣分布；15例行基因檢測，發現有m.3243A>G突變。其中2例同時進行了肌肉活檢和基因檢測。

2.影像學檢查方法

CT檢查使用GE LightSpeed VCT螺旋CT機。5例行顱腦CT平掃，掃描參數：層厚2.5 mm，120 kV， 240 mA。6例行CTA檢查。

MRI檢查使用Siemens Skyra 3.0T磁共振儀。21例均行顱腦常規MRI檢測，掃描序列及參數如下。 T1WI(TR 500 ms，TE 12 ms)、T2WI(TR 4000 ms，TE 100 ms)和T2-FLAIR(TR 8000 ms，TE 85 ms)：層厚5.0 mm，層間距1.0 mm，視野240 mm×240 mm；MRA：TR 20 ms，TE 3 ms，層厚0.5 mm。9例行顱腦MRS，在病灶區的腦皮層及鄰近白質區選取容積興趣區(volume of interest，VOI)。其中，7例行單體素1H-MRS檢查，采用點分辨波譜成像(point resolved spectroscopy，PRESS)序列，TR 1500 ms，TE 144 ms；2例采用化學位移成像行多體素1H-MRS檢查，TR 1500 ms，TE 144 ms。最小采集容積均為10 mm×10 mm×10 mm，避開顱骨、血管及腦脊液干擾，主要分析1.33 ppm處的乳酸峰(Lac)。13例行DWI檢查，掃描參數：TR 5600 ms，TE 74 ms，b=1000 s/mm2，層厚5 mm，層間距1 mm，視野240 mm×240 mm。8例行顱腦對比增強MRI檢查，1例行顱腦灌注成像(perfusion-weighted imaging，PWI)，按0.1 mmol/kg的劑量經肘靜脈推注Gd-DTPA，層厚5 mm，層間距1 mm，其它增強掃描參數同平掃T1WI；2例行TOF法MRA檢查。7例患者進行了2～4次MRI復查。

3.圖像分析

所有患者的CT和MRI圖像均由2位高年資影像科主治醫師分別進行閱片分析，主要評估內容包括病灶的部位、大小、形態和信號強化等，意見不一致時經協商達成一致意見。

結 果

1.CT影像學表現

5例患者顱腦CT平掃檢查3例發現有基底節鈣化，1例基底節及丘腦同時發現鈣化，還有1例未見鈣化，腦萎縮3例。6例行顱腦CTA檢查，所見大血管均未見擴張及狹窄。

2.MRI影像表現

首次檢查時，可見病變累及單側的顳葉5例、枕葉5例、頂葉7例、丘腦4例、基底節區1例、島葉3例、胼胝體1例、海馬2例和小腦1例，累及雙側的顳葉10例、枕葉7例、頂葉9例、丘腦1例、大腦腳1例、基底節區2例、島葉1例和小腦1例。

MR顱腦平掃、增強及MRA表現：21例患者均行常規顱腦MRI檢查，包括T1WI、T2WI和FLAIR序列，病灶在T1WI上呈稍低信號，在T2WI上呈稍高信號，T2-FLAIR序列上呈高信號。8例行顱腦MR增強檢查，6例可見局部有線樣強化或腦回樣強化，2例未見明顯強化；10例有腦萎縮表現，其中2例以小腦萎縮為主，1例復查發現腦萎縮明顯加重。2例行頭部MRA檢查，大血管均未見異常表現。7例于發病后4～49個月進行了2～4次MRI復查，病灶出現的位置、大小及信號均有改變，其中1例患者復查后病灶較前減小且無新發病灶。

MR功能成像表現：7例行單體素1H-MRS、2例行多體素1H-MRS，均在1.3 ppm可見明顯倒置的乳酸峰，同時有N-乙酰門冬氨酸(NAA)峰降低。13例行DWI檢查，其中12例可見顱內高信號灶，在ADC圖上呈低信號；1例病灶在DWI上呈高信號，而在ADC圖上為高、低信號并存。1例患者于癥狀首次發作后第30個月行顱腦PWI，發現首次發作時平掃所示左側顳、枕葉病灶，大部分在PWI上CBV和CBF值已基本恢復正常，但MTT和TTP仍呈減低表現；而第23個月復查時所見右側顳、枕葉新發病灶在PWI上呈低灌注表現；而第30個月檢查時發現的左側顳葉的新發病灶，在PWI上表現為血流灌注輕度增加，且在病灶區周圍出現灌注明顯增高的表現。

圖1 女，12歲。a)CT平掃顯示雙側基底節和丘腦有對稱性鈣化灶；b)MR T1WI示雙側顳、頂、枕葉有斑片狀低信號(白箭)，雙側基底節區及丘腦可見對稱性稍高信號灶(黑箭)；c)T2-FLAIR圖像，顯示雙側顳、頂、枕葉有斑片狀高信號區(箭)；d)25個月后復查，T2-FLAIR圖像顯示右側顳葉及左側頂、枕葉有大片狀和條片狀高信號(箭)；e)首次發病時右側頂葉病灶區MRS示1.33ppm處有明顯倒置的乳酸峰(箭)，并可見NAA峰降低。 圖2 男，10歲。a)T2-FLAIR序列顯示雙側額、頂、枕葉有多發斑片狀稍高信號區(箭)，腦萎縮明顯；b)DWI示右側額、頂部皮質區有線樣明顯高信號灶(箭)；c)對比增強T1WI示右側額、頂葉區病灶內呈線樣強化。

討 論

1.多模態影像檢查的診斷意義

MELAS綜合征是一種累及多系統的疾病，年輕人多見，早期診斷及早期治療是患者預后好壞的關鍵。隨著影像學設備和技術的發展，多模態影像學檢查已經成為臨床上診斷MELAS綜合征的常用檢查方法，具有簡單、快捷、無創以及可多方位了解病灶信息等優點。本文通過對21例MELAS綜合征患者的影像學資料進行回顧性分析，發現CT平掃對鈣化較敏感，可以作為對門診患者的早期篩查方法， 而MRI平掃對病灶的數目、分布特征有更清晰、明確的顯示，除此之外，磁共振增強掃描、DWI、MRS及PWI除了可以作為早期篩查手段外，更重要的是還可以對表現不典型的患者進一步明確診斷，而且在確診患者治療后的隨訪過程中選擇不同的MRI檢查方法，在監測病情、預測預后及轉歸等方面可發揮重要作用。

2.診斷標準

目前臨床上最常用的是Iizuka等[4]于2002年提出的MELAS綜合征的診斷標準：①臨床表現方面，至少有1次卒中樣發作；②急性期在CT或MRI上可見與臨床表現相關的責任病灶；③腦脊液內乳酸升高；④肌肉活檢，改良格莫瑞(MGT)染色可見破碎紅纖維、琥珀酸脫氫酶染色(SDH)可見強陽性血管。符合前3條為臨床診斷，4條均滿足可確診。Yatsuga等[5]將MELAS綜合征分為兒童型和成人型，基因學研究表明兒童型較成人型線粒體DNA突變比例高、臨床表現重、病死率高，反復腦卒中樣發作后可出現進行性智力減退，而成人型MELAS綜合征患者卒中樣發作經治療后基本可好轉。

隨著基因診斷越來越普及，臨床懷疑、影像學檢查和基因分析結果相結合已成為診斷的主要依據，并在很大程度上取代了侵襲性的組織活檢[6]。

3.臨床表現及實驗室檢查

大部分MELAS綜合征患者的發病年齡較小，約75%的MELAS綜合征患者在20歲之前發病，40歲以后發病者較為少見[6]。本組中僅有2例(0.95%)患者是40歲后發病的。MELAS綜合征以累及中樞神經系統和肌肉系統最常見，大多數患者早期發育正常，隨后疾病反復發作，逐漸出現視力下降、聽力下降和發育遲緩等。本病可引起全身損害，如內分泌異常，包括糖尿病、甲狀旁腺功能減退和性腺功能減退等[7]。約 1/3的MELAS綜合征患者有心臟受累，累及腎臟時主要為腎小管的損害，少數可伴發皮膚損害[8]，假性腸梗阻、胃輕癱等消化道異常表現。嚴重的各系統代謝的紊亂，從而導致最終死亡。MELAS綜合征是一種母系遺傳性疾病，本組21例病人中有3例發現家族遺傳史。

血液及腦脊液內乳酸升高是臨床診斷MELAS綜合征的一個重要指標，最常見的檢測方法是在運動前、運動中及運動10 min后檢測血液內丙酮酸和乳酸的水平。MELAS綜合征患者在快速運動10min后血乳酸水平升高，而且在休息10 min后仍不能恢復到正常水平，血乳酸與丙酮酸濃度的比值顯著大于正常(4～12倍)。正常情況下，在運動10 min后血液內乳酸水平升高，休息10 min后應恢復至運動前水平[9]。本組3例患者運動前、快速運動10min后及運動停止10min后血液乳酸水平均高于正常值，符合MELAS綜合征的診斷。但也有文獻提示少數患者運動前血液內乳酸濃度可以在正常水平，在臨床中需引起重視[10]。

4.多模態影像檢查表現

MELAS綜合征患者頭部CT平掃最常見表現依次為基底節區對稱性鈣化、腦萎縮和皮質內多發低密度灶，本研究中3例患者均以小腦萎縮為主，還可見典型的雙側基底節及丘腦區對稱性鈣化，呈小片狀也可為小塊狀，僅累及灰質核團，白質纖維未見受累。有文獻指出基底節區對稱性鈣化可能是MELAS綜合征的早期特征性改變之一[11]。因此，CT作為早期門診患者的篩查手段尤為重要。

MRI檢查比CT能更敏感地發現病灶的數目、范圍及特征性改變。常規頭部MRI檢查即可發現病灶，本研究中所有患者行顱腦MR平掃，顯示病變分布主要集中在頂葉、枕葉或顳葉區域，丘腦、小腦半球、額葉及島葉相對少見。平掃可見病變范圍局限在皮層和緊鄰的白質，受累皮層可稍腫脹，呈邊界相對清楚的條狀及腦回樣異常信號，T1WI上呈稍低信號，T2WI上呈稍高信號，FLAIR序列上呈高信號，鄰近的皮質下白質可有水腫或壞死，但相對較少見，與常見的腦血管疾病或癲癇持續狀態后的腦水腫不同，這些病灶與血管分布區域不一致，是此病與缺血性卒中病變鑒別的關鍵。增強掃描可見急性期病灶沿腦皮層呈線樣或腦回樣強化，慢性期可無明顯強化，上述改變與文獻中所見基本一致[12]。

DWI是唯一能夠檢測活體組織內水分子擴散運動的無創性方法，DWI及對應的ADC圖能夠對血管源性水腫及細胞毒性水腫加以鑒別。本研究中的13例患者均行DWI檢查，顯示每例患者均有病灶呈現急性期的相應改變[13]。有學者提出盡管某些MELAS綜合征患者常規MR圖像未見病變，但ADC值有所增加，可能說明這些病變區域已發生病理改變[14]。因此，筆者認為常規MRI表現無明顯異常、但在DWI上顯示有局部ADC值增高，也可以作為MELAS綜合征早期篩查的一個重要表現。

MRS對MELAS綜合征的早期診斷亦有重要作用，典型表現是病變區于1.3 ppm位置出現高大/倒置的 乳酸峰(Lac峰)。本研究中無論是單體素還是多體素波譜成像(TE均為144 ms)，有9例患者在病灶區均可見到倒置加深的乳酸峰這一典型表現，同時可有NAA峰的降低。加深倒置的乳酸峰對MELAS綜合征的診斷具有重要意義。在卒中樣發作48 h后，即可在MELAS患者的磁共振波譜成像上發現乳酸峰，而且這一表現甚至可能在DWI序列上出現異常改變之前就可以被發現。兩周后，在MRS顯示乳酸峰的位置，于常規MRI序列上可觀察到局部高信號改變[15-16]。可見，MRS在早期診斷MELAS綜合征以及監測病情進展中可發揮重要作用。

雖然本組病例中MRA及CTA均未發現顱內血管有明顯異常。但有學者曾報道部分MELAS綜合征患者的MRA顯示有顱內血管擴張以及FLAIR序列上可見皮質內靜脈的信號增高[17-18]；也有學者報道在急性期患者中MRA顯示大腦后動脈節段性血管狹窄，并于治療后改善，提示顱內大動脈可能與MELAS綜合征患者中風樣發作的表現有一定關聯[19]，這一點需在臨床檢查和治療過程中引起重視。

灌注成像(PWI)常應用于對中樞系統病變的研究，在MELAS患者中，急性期病灶局部的血流灌注幾乎可達正常狀態下的兩倍，這可能與急性期病變區乳酸堆積，導致局部血管舒張有關，PWI上高灌注表現有助于本病的早期診斷[11,20]。本組1例21歲女性患者，在癥狀首次發作后23和30個月時分別行MR平掃檢查，并于第30個月時行PWI檢查。發現首次發作時MR平掃所示左側顳、枕葉病灶，在第23個月時大部分消失，第30個月時灌注檢查顯示病灶的CBV和CBF值基本恢復正常，而MTT和TTP仍呈減低改變，提示局部血流灌注代償性改變、血流較緩慢；而首次發作后23個月復查時所見右側顳、枕葉新發病灶。于第30個月復查時仍較為明顯，PWI上可見其CBV和CBF值明顯降低，呈低灌注表現，說明顱內病變正趨于慢性期改變；此外，第30個月時T2-FLAIR圖像上可見左側顳葉有大片狀新發病灶呈腦回樣高信號改變，而此病灶在PWI上表現為血流灌注輕度增高，且病灶周圍區域可見血流灌注明顯增高?？梢?，PWI對評估患者顱內病灶的病程及預測其轉歸等方面有重要的指導價值。

MELAS綜合征患者的復發率很高，本組病例中有7例于發病后4～49個月進行了2～4次MRI復查，病灶出現的位置、大小及信號均有改變，但是仍主要集中在大腦后部，病灶呈現出特殊的“此消彼長”形的演變形式，與很多其它病變呈單向性病程的特點有所不同，這一特征也是診斷本病的有利證據，有文獻報道造成這種現象的主要原因可能是基因缺陷導致的病變活動性持續存在[21]。

5.鑒別診斷

MELAS綜合征主要需與以下幾種疾病鑒別。①急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)：AIS好發于中老年，起病急，臨床上以偏癱及肢體無力來就診較多見，病變范圍沿血管走向分布，有大血管重度狹窄或閉塞征象。②腦后部可逆性腦病綜合征(poste-rior reversible encephalopathy syndrome，PRES)：是一種可逆性的血管源性水腫，多有明確的高血壓、子癇等基礎疾病，病變主要位于腦后部的皮質下白質區，較少累及皮質，可呈對稱性分布。③單純皰疹病毒(herpes simplex virus encephalitis，HSV)性腦炎：多有感染病史，一般無基底節區的鈣化，多累及顳葉及邊緣系統，部分病灶內可見出血。

總之，將CT和MRI多模態影像檢查及典型臨床表現、實驗室檢查相結合進行綜合分析，可以對MELAS綜合征的早期預判提供正確的診斷思路，為臨床早期診斷及早期治療、患者療效的評估提供強有力的支持。