治療潰瘍性結腸炎中藥發明專利技術信息挖掘

魏裕濤，余艾鍶，張曉，梁凱桐，高琪佩，魏航，陳延，劉子志，

論著·中醫藥信息學

治療潰瘍性結腸炎中藥發明專利技術信息挖掘

魏裕濤1，2，余艾鍶3，張曉4，梁凱桐2，5，高琪佩1，魏航3，陳延6，劉子志2，3

1.廣州醫科大學附屬第二醫院，廣東 廣州 510260；2.廣東省中醫藥健康服務與產業發展研究中心，廣東 廣州 510006；3.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510006；4.惠州天知醫館，廣東 惠州 516001；5.廣東省技術經濟研究發展中心，廣東 廣州 510030；6.廣東省中醫院，廣東 廣州 510370

分析治療潰瘍性結腸炎（UC）的中藥發明專利技術信息，為后續專利研發和布局提供參考。通過國家知識產權局專利檢索及分析系統和歐洲專利局數據庫檢索治療UC的中藥發明專利文獻，通過技術生命周期預測發展趨勢，分析地域分布，從重點專利權人、復方配伍、中藥提取物3個技術信息角度進行分析。治療UC的中藥發明專利共計324件，申請熱度逐年提高，現階段處于技術成熟期，申請區域集中在非核心技術區域的山東、河南和安徽；重點專利權人有河南中醫藥大學和鄧澤潭，技術特點為基于中醫理論的復方專利研發；復方專利模式較成熟，數據挖掘結果總結了適用于不同分期及各中醫證型的藥組；中藥提取物專利發展較為薄弱，安全性和有效性有待提高。應加強核心技術區域科研人員的成果轉換意識；治療UC中藥研發主體應保持在中醫理論指導下，借鑒數據挖掘的中藥組合規律，構建具有中醫藥特色的中藥復方專利保護體系；提取物專利申請宜立足于單體和制備方法。

潰瘍性結腸炎；中藥專利；技術信息；數據挖掘

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因尚未明確的慢性非特異性炎癥性腸病，臨床表現為腹痛、腹瀉、血便等，同時伴有關節炎、發熱等腸外癥狀，病程較長且極易復發，目前暫無治愈的用藥方案[1]。近年來，隨著飲食結構改變和生活節奏加快，國內UC發病率逐年增加，據推測為11.6/10萬人[2]，治療UC的藥物研發也隨之成為熱點。中醫治療UC輕中度急性期或緩解期有較好療效，在維持緩解期和防止復發方面具有獨特優勢[3]。專利是集技術、法律和經濟于一體的綜合信息資源，技術信息是反映專利核心內容的重要載體。專利技術信息挖掘是近年來熱點研究方法，利用數據挖掘技術對專利技術信息進行情報分析，可為行業的技術研發、專利布局及侵權維護等提供重要依據[4]。筆者通過收集治療UC中藥專利文獻的技術信息，從重點專利權人、復方配伍、中藥提取物3個角度進行探討，為治療UC的中藥技術研發和專利申請提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據檢索與規范

數據來源于國家知識產權局專利檢索及分析系統和歐洲專利局（https://worldwide.espacenet.com），研究對象為治療UC的中藥發明專利，采用專家檢索功能，中文檢索式：（名稱=（潰瘍性結腸炎 or 非特異性結腸炎or炎癥性腸病）and（中醫or中藥））or（摘要=（潰瘍性結腸炎 or 非特異性結腸炎or炎癥性腸病）and（中醫or中藥））or（權利要求書=（潰瘍性結腸炎 or 非特異性結腸炎or炎癥性腸病）and（中醫or中藥））and分類號=A61K and A61P，英文檢索式：Ulcerative colitis and (Traditional Chinese medicine or Chinese herbs)，公開日、申請人等檢索項不作限定。檢索截止日期為2018年12月31日。結合關鍵詞“痢疾”“休息痢”“腸澼”及其同義詞進行二次檢索，并對文獻進行逐一閱讀及手工篩選。鑒別診斷克羅恩病、腸結核、慢性腸炎等腸病，剔除發明點不在中藥防治UC的專利。參照《中藥學》[5]規范飲片名稱，如“仙靈脾”統一為“淫羊藿”，“酒軍”“川軍”“酒大黃”統一為“大黃”等。

1.2 數據分析

以專利分析法為基礎，對納入的全部專利信息進行描述性統計。對中藥進行二值量化處理，以324件專利為列，以使用頻次≥30的中藥為行，在某項專利中具有某種中藥計為1，無計為0。

對于復方專利的中藥配伍規律應用數據挖掘技術進行分析。①采用SPSS modeler15.0對使用頻次≥30的中藥進行關聯規則分析，設置最小規則置信度為60%，最低條件支持度為10%，最大前項數為3；②采用SPSS22.0因子分析對使用頻次≥30的中藥進行內在結構分析，使用主成分分析法提取公因子，并用最大方差法進行因子旋轉，得到旋轉因子載荷矩陣。

2 結果

2.1 技術生命周期

共檢出符合標準的專利324件，其中44件專利獲得授權保護。專利技術生命周期是根據專利統計數據繪制出技術S曲線，以確定該研究方向所處階段，并對其未來發展趨勢進行預測[4]。由于我國專利法規定專利申請到公開最長可達18個月，本研究中2017－2018年的申請量和授權量少于實際數量，故不納入技術生命周期分析。由圖1可知，UC中藥專利在2010年以前處于技術萌芽期，在這一階段僅有少數申請人參與技術研發；隨著UC關注度日益增加及前期研究基礎的積累，2011－2014年申請量快速增長；2015－2016年為成熟期，申請人數量趨于穩定，專利申請量較前有所減少，技術集中程度越來越高。

2.2 區域分布

各省市治療UC中藥專利申請量和授權量差異較大，集中分布在我國中東部地區，申請量和授權量的前3位皆為山東省、安徽省和河南省，其中山東省遠超其他省份。反之，中醫院校實力及人才儲備強勁的江蘇、上海及廣東等省市的申請并不活躍。治療UC中藥專利申請量和授權量前5位的地區詳見表1。

圖1 治療UC中藥專利技術生命周期

表1 治療UC中藥專利申請量和授權量前5位地區情況

排序申請量授權量 1山東（124）山東（19） 2安徽（36）安徽（5） 3河南（26）河南（4）、北京（4） 4江蘇（14）、廣東（14）江蘇（3） 5北京（12）廣東（2）

2.3 重點專利權人

專利申請量居前10位的申請人包括高校1家、醫院2家，其余均為個人申請，詳見表2。結合專利申請及授權情況可分為3個層次：第一層次為處于技術領導地位的河南中醫藥大學，該申請人專利申請量、授權量皆為最多；第二層次為個人申請人鄧澤潭，該申請人雖然專利申請量不多，但授權率為100%，專利質量高；第三層次為以鄭家園為代表的申請人，專利質量偏低，屬行業的技術追隨者。本研究選擇河南中醫藥大學和鄧澤潭作為重點專利權人進行分析。

表2 治療UC中藥專利主要申請人專利申請與授權情況

排序申請人專利申請量專利授權量 1河南中醫藥大學85 2鄭家園70 3青島市市立醫院50 4鄧澤潭44 5楊靜30 6張冬30 7中國人民解放軍第二軍醫大學31 8董早霞30 9王桂琴30 10吳同科30

注：專利授權量為當前授權和曾經授權的專利數量之和

2.3.1 河南中醫藥大學

河南中醫藥大學自2008年開始針對治療UC的產品、制備方法和用途申請發明專利，2008－2018年申請專利8項，表明該申請人對治療UC中藥研發技術的持續投入。該申請人以知名教授和學科帶頭人的治病理論為核心，一直致力于總結名中醫臨床治療UC的經驗，將其驗方、效方轉化為具有法律保護效力的專利成果和產品。其產品包括健脾栓（CN200810230897.1）、結腸復康顆粒（CN201811034839.1）。健脾栓為河南中醫藥大學申請的第一件治療UC的中藥發明專利，也是河南中醫藥大學第三附屬醫院消化科創制和推廣的中藥栓劑，根據韓捷團隊提出的UC多見脾虛濕熱的新觀點研發，以健脾中藥搭配清熱藥、止痛藥，可清熱涼血、健脾止瀉，2012年獲得國家發明專利授權。適用于濕熱內蘊型UC的中藥灌腸液（CN201610415314.7）和治療脾腎陽虛型的慢性腸炎中藥（CN201310489948.3）是以河南中醫藥大學第三附屬醫院劉佃溫教授的治病理論為指導，根據本病活動期或發病之初多見大腸濕熱，緩解期由于久病及腎多見脾腎兩虛，研發潰結一號方，并在此基礎上研制而成。河南中醫藥大學是國內專利布局較好的申請人，一方面圍繞UC適用證型開展專利布局，針對UC的大腸濕熱、肝郁脾虛、脾腎陽虛、脾虛濕熱等臨床常見證型申請核心專利，充分體現了中藥專利在中醫理論指導下的辨證論治思想，提高中藥專利的科學性和臨床療效；另一方面，圍繞中藥專利的制備方法及劑型作為外圍專利進行申請，劑型分布包括中藥湯劑、灌腸液、顆粒劑和栓劑，劑型保護范圍的擴大有利于提高核心專利的價值及延長保護期限，減少侵權方繞過核心專利進行外圍專利申請構成的侵權行為。

2.3.2 鄧澤潭

作為個人申請人代表，鄧澤潭等[6]在1996年就開始在公開刊物發表以自制腸澼康膠丸治療UC的臨床報道。直至2009年才開始申請第一件名為“治療潰瘍性結腸炎的中藥”的專利（CN200910144147.7），適用于熱毒熾盛、血瘀腸絡型UC。隨后以仙鶴草、土茯苓、馬齒莧、苦參、大黃、萊菔子、山藥、黃連、吳茱萸、炒白術和地榆炭等為基礎方，配合清熱藥、活血藥或制酸藥，適用于臨床常見的濕熱留戀、腸間蘊熱、血瘀腸絡等證型，在2012年又申請了3件專利，分別為CN201210138116.2、CN201210138122.8、CN201210138120.9，均獲得授權。根據UC病情復雜、病機錯綜的特點，采取證病辨治，并從虛實夾雜中選方用藥，在降低UC復發率、減少不良反應及提高生存質量方面均取得較好療效。與河南中醫藥大學相比，鄧澤潭缺乏專利布局策略和保護意識，未完整地保護自己的技術，劑型、制備方法及質量控制方法留下較大空間，為競爭對手的仿制提供了可乘之機。

2.4 復方用藥配伍規律分析

314件UC專利的技術主題為中藥復方，重點研究其中藥組合規律可為今后藥物研發提供參考。治療UC的中藥復方專利中黃連、白術、黃芪、木香和茯苓使用最為頻繁，以補虛藥和清熱藥為主，甘草多用于調和諸藥故不納入統計，詳見表3。

表3 314件治療UC中藥專利應用頻次前10位中藥

排序中藥頻次 排序中藥頻次 1黃連123 6白芍68 2白術110 7黨參66 3黃芪 84 8白及63 4木香 78 9白頭翁58 5茯苓 75 10地榆54

2.4.1 中藥配伍的關聯規則分析

關聯規則分析的置信度表示前項出現條件下后項出現的概率，支持度表示前后項同時出現的概率。支持度前10位的中藥關聯規則分析結果見表4，可概括為黃連組合和白術組合，適用于UC的不同分期及治法。

表4 治療UC中藥專利高頻用藥關聯規則分析結果

序號后項前項實例支持度/%置信度/% 1黃連木香7723.9963.64 2白術茯苓7122.1274.65 3黃連白頭翁5617.4560.71 4黃連陳皮4714.6463.83 5黃連黃柏4213.0869.05 6黃連當歸4213.0861.91 7白術補骨脂4112.7763.42 8茯苓黃芪、白術4012.4662.50 9茯苓白芍、白術3811.8463.16 10木香白芍、黃連3811.8465.79

與黃連配伍的藥組多用于活動期，治法主要為清熱化濕。黃連-木香為支持度最高組合，該藥對是香連片的組方藥物，具有清熱化濕、行氣止痛的功效；黃連-木香-白芍、黃連-當歸是芍藥湯的重要藥物組合，具有清熱燥濕、調氣和血之功；黃連-白頭翁、黃連-黃柏化裁于白頭翁湯，具有清熱解毒、涼血止瀉之功。

與白術配伍的藥組多用于緩解期，治法主要為健脾益氣，兼以補腎固本。白術-茯苓是置信度最高的組合，二者相配，健脾祛濕之功益著。白術-茯苓-黃芪在此基礎上加強補氣健脾之功，白術-補骨脂健脾補腎，適用于脾腎兩虛之證。

2.4.2 中藥內在結構的因子分析

對量化處理后的數據進行KMO值和Bartlett球形檢驗，KMO值為0.679，Bartlett檢驗＜0.05，2種檢驗結果均提示該數據可用于因子分析。由碎石圖（見圖2）可知，該數據適合提取7個主成分，經主成分分析可得旋轉元件矩陣，可找出每個藥物對應的最大公因子載荷系數，最終得到藥物的因子分布，詳見表5。參照《潰瘍性結腸炎中醫診療專家共識意見（2017）》[7]分為肝郁脾虛、寒熱錯雜、熱毒熾盛、大腸濕熱、脾虛濕蘊、脾腎陽虛和陰血虧虛共7個證型。7個公因子的藥組適用證型與共識的前6個證型基本對應。其中，公因子1來源于痛瀉要方合四逆散，用于肝郁脾虛證；公因子2來源于烏梅丸，用于寒熱錯雜證；公因子3多入血分，涼血解毒，用于熱毒熾盛且熱入血分證；公因子4為芍藥湯加減，用于大腸濕熱且熱在氣分證；公因子5健脾化濕，用于脾虛濕蘊證；公因子6健脾補腎，用于脾腎陽虛證；公因子7化瘀止痛，用于血瘀腸絡證，這是唯一與共識不相對應的證型。

圖2 治療UC中藥專利高頻用藥因子分析碎石圖

表5 治療UC中藥專利高頻用藥因子分析結果

公因子中藥 F1甘草、木香、白芍、柴胡、防風 F2當歸、烏梅、干姜 F3白及、地榆、仙鶴草 F4黃連、黃柏、白頭翁、苦參 F5茯苓、薏苡仁 F6白術、五倍子、補骨脂 F7延胡索、肉桂、三七、山楂

2.5 中藥提取物專利分析

相較中藥復方而言，中藥單體具有治療機制靶點明確及用法用量易控制等優勢，申請發明專利的形式更符合國際天然藥物專利的審查機制。本研究大部分專利主題為中藥復方，僅有10件中藥提取物專利，詳見表6。申請號CN200910012312的專利是當前法律狀態為授權的唯一專利，也是唯一的中藥單體專利，沈陽藥科大學的原忠團隊首次提出從中藥地榆中制備地榆總三萜，提供了精制和提純地榆總三萜的技術方案，通過動物實驗驗證了地榆總三萜具有抗炎鎮痛作用，適用于緩解UC腸道炎癥反應，可按照常規工藝制成膠囊劑、顆粒劑、片劑或復方制劑等常用劑型。其余專利均以提取物組合形式申請專利保護，但中藥成分相互作用及機制不清，部分專利甚至未提供具體的中藥有效成分；大部分專利在實際使用中尚未通過臨床試驗和安全性試驗，難以獲得專利授權保護。總體而言，治療UC的中藥提取物專利研發還需進一步投入和深化。

表6 治療UC中藥提取物專利詳細信息

序號申請號名稱主要提取物申請人臨床試驗法律狀態 1CN200910012312具有抗炎鎮痛作用的地榆總三萜及其制備方法地榆總三萜沈陽藥科大學動物實驗授權 2CN200610161839黃芩湯治療UC活性部位的制備方法及應用黃芩黃酮、黃芩皂苷河北醫科大學動物實驗失效 3CN200510075630用于結腸炎的中藥及其制備工藝苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿、槐定堿乙酰紫草醌、紫草醌南昌宏益科技有限公司無失效 4CN200910223445一種治療UC的中藥提取物、其藥物組合物及其制備方法苦參堿、槐果堿、氧化苦參堿、苦豆堿甘肅中醫學院無失效 5CN201511010732一種治療UC的中藥組合物地榆總三萜、白頭翁三萜皂苷中國中醫科學院＋香港浸會大學中醫藥學院動物實驗公開 6CN201710154159一種適用于內鏡下用藥的治療UC的中藥制劑白及多糖、三七總皂苷山東中醫藥大學RCT公開 7CN201410016948一種治療慢性結腸炎的中藥組合物及其制劑與應用小檗堿、異歐前胡素中國人民解放軍第二軍醫大學RCT＋動物實驗駁回 8CN200810050113一種治療UC中醫藥復方制劑小檗堿河南九勢制藥有限公司無駁回 9CN201010278360治療UC、結腸癌或直腸癌一類疾病的藥物及其生產方法茶多酚、駱駝刺植物提取物新疆維吾爾自治區中藥民族藥研究所無撤回 10CN97105164.X三黃灌腸液大黃蒽醌衍生物、黃芩苷、黃芩素、小檗堿、棕櫚堿、黃柏酮胡團敏觀察實驗撤回

3 問題及對策

由于病因不明確、復發率高、癌變率高，UC已被世界衛生組織列為難治性疾病之一。近年來，中醫學治療UC取得了顯著進展[8]，中藥治療UC專利日益受到重視，專利申請量逐年增加，但專利技術區域分布不均，核心技術區域申請欠活躍。本研究顯示，重點專利權人數量較少；專利技術主題主要為中藥復方專利，體現了在中醫理論指導下標本兼治、辨證論治的特色；中藥提取物專利發展較為薄弱，安全性和有效性有待提高。針對以上問題，提出建議如下。

3.1 加強核心技術區域的申請人成果轉換意識

作為中醫治療UC的核心技術區域，江蘇、廣東及上海等省市申請專利所占比例與其學術地位不符。江蘇省中醫院、上海中醫藥大學、廣州中醫藥大學等機構在運用中醫藥治療UC方面有較高的臨床和科研水平，如江蘇省中醫院已故國醫大師徐景藩擬定的連脂清腸湯、治瀉方和菖榆煎灌腸方[9]，廣州中醫藥大學勞紹賢教授總結的潰結靈顆粒和潰結灌腸方[10]，上海中醫藥大學馬貴同和戴彥成團隊研發的清腸栓和健脾清腸方[11-12]，均在治療UC方面取得顯著療效，但至今這些臨床驗方及效方尚未被申請知識產權保護，提示科研人員應提高促進科研成果轉化和知識產權保護意識，可借鑒河南中醫藥大學模式進行專利申請和布局，在注重學術研究同時，應及時利用專利手段保護其研究成果。

3.2 復方專利在中醫理論指導下申請和布局

在本研究中，絕大多數專利主題為復方專利。結果顯示，用藥規律與專家共識意見比較一致，常用藥物組合體現了標本兼治和辨證論治原則。314件復方專利中僅有15件專利辨證明確，大部分復方專利尚未發揮辨證論治優勢。筆者認為，申請人應借鑒重點專利權人的經驗和模式，一方面圍繞UC的臨床分期和證型申請核心專利，當分活動期、緩解期及不同證型論治，參考適用于不同分期和證型的常用藥物組合，以提高專利實際療效為目標；另一方面通過申請不同藥物劑型、制備方法和治療用途等主題的外圍專利，多角度、多層次布局，構建具有中醫藥特色的中藥復方專利保護體系。

3.3 中藥提取物專利申請立足于單體和制備方法

針對當前中藥提取物治療UC的專利發展較為薄弱的現狀，筆者認為應從以下方面入手：①相較中藥提取物組合，中藥單體在明確機制和控制標準方面更有優勢，更有機會獲得專利授權，在技術還未成熟時建議申請人立足于單體專利申請。②目前申請專利的提取物大多來源于清熱藥和止血藥，申請人應擴大藥材范圍；研究顯示，黃芪多糖、甘草黃酮、雷公藤多苷具有減少UC的炎癥介質和組織損傷作用[13]，但這些中藥的單體提取和應用仍處于空白區，亟需申請專利保護。③申請人應從中藥單體制備方法入手，達到利用專利保護搶先占領市場的目的，再通過申請治療用途、質量檢測方法和指紋圖譜測定方法等外圍專利，提高中藥成分的安全性和有效性，進一步夯實知識產權的保護力度。

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Data Mining of Technical Information of TCM Patents for Ulcerative Colitis

WEI Yutao1,2, YU Aisi3, ZHANG Xiao4, LIANG Kaitong2,5, GAO Qipei1, WEI Hang3, CHEN Yan6, LIU Zizhi2,3

To analyze the technical information of TCM patents for treating ulcerative colitis (UC); To provide references for subsequent patent research and development and layout.Patent literature about UC from Patent Searching and Analyzing System of the State Intellectual Property Office and the European Patent Office was retrieved. Technology life cycle was used to predict development trends and analyze geographic distribution. The three technical information angles of key patentees, collocation formulas and TCM extracts were analyzed.There were 324 TCM patents for treatment of UC. The popularity of applications was increasing year by year, and the technology was at a mature stage. The application areas were concentrated in non-core technology areas of Shandong, Henan and Anhui; The key patentees were Henan University of Chinese Medicine and DENG Zetan, whose technical characteristics were compound patent R & D based on TCM theories; The compound patent model was relatively mature, and the data mining results summarized the medicinal groups applicable to different stages and various types of TCM syndromes; The patent development of TCM extracts was relatively weak, and the safety and effectiveness needed to be improved.Researchers in core technology areas should enhance their awareness to transform scientific findings to practice. Besides, researchers developing TCM for UC treatment should abide by TCM theories while understanding the patterns of compound formulas based on data mining technology as to build up a compound patent protection system with TCM characteristics; applications for patents of TCM extracts should be based on the monomer and preparation method.

ulcerative colitis; TCM patents; technical information; data mining

R2-05；R259.746.2

A

1005-5304(2020)08-0092-06

10.3969/j.issn.1005-5304.201907134

國家自然科學基金（81774264）；廣東省中醫藥健康服務與產業發展研究中心項目（2019ZDA01）；廣州市哲學社會科學“十三五”規劃2018年度課題（2018GZGJ66）

劉子志，E-mail：dshlzzh@gzucm.edu.cn；陳延，E-mail：13535071973@163.com

2019-07-09）

2019-09-03；編輯：季巍巍）