高血壓和高同型半胱氨酸血癥與靜止性腦梗死的相關性分析

鄭華光，劉曉楠，張蔚韡，張龍友，王瑞青，孟慶穎，段蕓蕓，劉亞歐，王擁軍

靜止性腦梗死（silent brain infarction，SBI）定義為臨床無癥狀或癥狀不明顯，但影像學表現為皮層下小空洞、皮層萎縮或膠質增生，推測由既往腦梗死引起[1-4]。SBI又稱為隱匿性梗死，因為癥狀不明顯而被忽視。SBI并非真正靜止，可增加癥狀性腦梗死和癡呆風險2～3倍[5-6]，還可導致步態不平衡，增加跌倒風險，另外，SBI增加抑郁和焦慮、尿失禁和死亡的風險[7-10]。因此，應該重視并加強SBI的患病、危險因素和預后相關研究，以指導在高危人群進行早期預防。

SBI較癥狀性腦梗死更為常見，約為癥狀性腦梗死患病率的5～10倍[11]，其發病率依據研究人群不同、采用的影像學技術和梗死的定義不同而存在一定差異，既往研究顯示SBI的人群患病率為8～28%[12-15]，但以社區研究為主，針對健康人群研究相對較少[16]。我國的一項針對社區人群的流行病學調查顯示，SBI患病率為14.2%[17]。我國健康體檢人群中的SBI患病率尚未見報道。SBI的可能危險因素包括高血壓、心房顫動、偏頭痛、胰島素抵抗、脂代謝紊亂、高同型半胱氨酸血癥、hs-CRP升高等[18-25]。有研究提示血壓水平和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平與卒中發病風險存在交互作用[26]。而血壓水平和Hcy水平與SBI是否存在交互作用還未見到報道。本研究通過單中心的登記研究調查健康體檢人群SBI的患病率、危險因素，評價高血壓和高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）與SBI是否相關，及二者之間是否存在交互作用。

1 研究對象和方法

1.1 研究人群 前瞻性連續納入2018年9月-2019年6月首都醫科大學附屬北京天壇醫院健康管理中心體檢者。納入標準：①年齡≥18歲；②具有完整的病史采集、實驗室（包括Hcy）檢測項目；③能夠完成標準MRI檢查。排除標準：①明確的腦梗死或TIA病史，腦出血、腦血管畸形、腦垂體瘤、癡呆等神經系統疾病病史；②幽閉綜合征或其他MRI檢查禁忌證。

1.2 臨床評價 臨床評價包括人口學信息（年齡、性別），既往史（糖尿病、高血壓、冠心病），生活方式，體檢（腰圍、BMI），以及實驗室檢查（LDL-C、HDL-C、TG、空腹血糖、糖化血紅蛋白和Hcy、hs-CRP）等。Hcy采用化學發光微粒子免疫測定。

HHcy定義為Hcy＞15.0 μmol/L[21]。高血壓定義為收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg，或近2周內服用降壓藥物[27]。糖尿病定義為典型癥狀加隨機血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或葡萄糖負荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或糖化血紅蛋白≥6.5%，或已經明確診斷糖尿病，目前應用降糖藥物治療[28]。冠心病的診斷標準采用歐洲心臟病學會關于慢性冠脈綜合征診斷和治療指南[29]。吸煙定義為吸煙或不吸煙[30]。信息脫敏后錄入數據庫，個人隱私受到保護，符合赫爾辛基倫理宣言，研究得到倫理委員會批準。

按照是否存在高血壓和HHcy分為正常組、單純高血壓組、單純HHcy組、高血壓合并HHcy組。

1.3 SBI影像學評估 頭顱MRI檢查包括T1WI、T2WI、DWI、表觀彌散系數（ADC）、FLAIR、SWI序列及MRA（3D-TOF），由3.0 T磁共振儀完成（Signa，GE Healthcare；Magnetom Sonata，Siemens，Germany）。按照腦小血管病影像學診斷標準進行MRI判讀[31]。SBI定義為無癥狀，皮層下腔隙或皮層萎縮、膠質增生，考慮來源于既往的梗死。缺血來源的腔隙定義為無癥狀，并且直徑大小在3～15 mm，在T1WI和T2WI序列上信號同腦脊液信號，符合穿支動脈供血范圍。85%～90%的無癥狀性腦血管病表現為腦小血管病，包括皮層下小梗死、血管來源腔隙、腦白質病變（white matter hyperintensity，WMH）、血管周圍間隙擴大（enlargement perivascular space，EPVS）和腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs），還有10%～15%無癥狀性腦血管病表現為直徑＞15 mm皮層下梗死。本研究中SBI包括缺血來源的腔隙和直徑＞15 mm皮層下梗死，不包括WMH、EPVS和CMBs。

2 結果

2.1 一般資料 研究期間共有577名體檢者符合納入標準，平均年齡52.0±10.4歲，女性252名（43.7%），其他基線資料見表1。人群中SBI平均患病率為8.8%，≥60歲人群中SBI平均患病率為25.6%。在≤45歲、45～59歲和≥60歲的人群中，男性SBI患病率分別為2.7%、5.5%和29.0%（平均9.8%），女性SBI患病率分別為1.9%、3.6%和21.7%（平均7.5%）。

2.2 高血壓和HHcy分組基線比較 高血壓合并HHcy的健康體檢者年齡偏大、女性比例低、BMI高、腰圍長、吸煙比例高、合并冠心病比例高和hs-CRP水平高，其他基線資料見表1。

2.3 SBI相關因素分析及高血壓和HHcy交互作用分析 在單因素分析中，SBI的相關因素包括年齡≥60歲、高血壓病、冠心病、hs-CRP≥2 mg/dL和HHcy（表2）。單因素分析中高血壓和HHcy存在交互作用（P＜0.001），即無高血壓時，HHcy增加SBI風險（OR3.72，95%CI1.69～8.18，P=0.002）；有高血壓時，HHcy和SBI無相關性（OR1.30，95%CI0.53～3.22，P＞0.05）（表3）。

在多因素Logistic分析時，年齡≥60歲（OR5.49，95%CI2.84～10.6，P＜0.001）、高血壓（OR4.47，95%CI1.86～10.7，P=0.001）和HHcy（OR2.65，95%CI1.10～6.36，P=0.003）與SBI相關。高血壓與HHcy之間的交互作用差異無統計學意義（OR0.29，95%CI0.08～1.09，P＞0.05）（表2）。

按照高血壓與HHcy的發病情況分為4組，其與SBI的多因素分析結果顯示，HHcy（OR2.55，95%CI1.06～6.11，P=0.036）和高血壓（OR3.97，95%CI1.68～9.43，P=0.001）均與SBI獨立相關，同時合并HHcy和高血壓與SBI獨立相關（OR3.64，95%CI1.31～10.1，P=0.013）（表4）。

表1 基線數據比較

表2 靜止性腦梗死的影響因素分析

表3 高血壓和HHcy與靜止性腦梗死的相關性和交互作用

3 討論

在本研究中，健康人群SBI患病率為8.8%，與既往體檢人群和社區研究結論相一致。鹿特丹社區研究中納入1077例研究對象，在年齡60～90歲人群中SBI患病率為24%，而在60～64歲年齡亞組，SBI患病率為8%，年齡是SBI的獨立危險因素，SBI患病率隨著年齡的增加而增加，年齡每增加1歲，SBI的患病風險增加約10%[12]。韓國首爾大學醫院健康促進中心進行的單中心回顧性研究共納入3172例研究對象，平均年齡56歲，SBI患病率為8.3%[15]。本研究中年齡是SBI的獨立危險因素，≥60歲人群SBI患病率25.6%，比60歲以下人群的平均風險增加4.49倍。體檢人群和社區人群研究均提示，SBI是一個常見的健康問題，特別是在老年人中。而目前關于SBI的有效預防措施尚需進一步研究。

本研究顯示高血壓是SBI獨立相關因素，增加SBI風險近3.5倍（OR4.47）。在Framingham后代研究中，共納入2040例研究對象，平均年齡58歲，SBI患病率為10.7%，高血壓增加近50%的SBI風險（OR1.56，95%CI1.15～2.11）[18]。在社區動脈粥樣硬化風險研究（Atherosclerosis Risk in Communities Study，ARIC）中，共納入1737例來自社區的研究對象，平均年齡63歲，SBI患病率為11%，高血壓增加1倍SBI患病風險（OR2.00，95%CI1.41～2.86）[19]；在心血管和腦病變研究（Cardiovascular Abnormalities and Brain Lesions，CBL）中，共納入828例來自社區的研究對象，平均年齡71歲，SBI患病率為13.4%，高血壓增加近1.76倍SBI風險（OR2.76，95%CI1.45～5.27）[20]。本研究顯示高血壓對于SBI的影響作用高于其他研究，可能還需要擴大樣本量進一步研究。目前已有證據顯示，在心血管高危人群中強化降壓可以降低心血管事件風險和減少癡呆發病[32-33]，但對SBI人群進行強化降壓治療是否獲益尚無證據。

本研究顯示HHcy是SBI獨立相關因素，增加SBI風險約1.7倍（OR2.65）。在鹿特丹研究中，HHcy高水平（13.8～45.0μmmol/L）與低水平（5.0～8.5μmmol/L）比較，SBI風險增加1.5倍（OR2.5，95%CI1.4～4.5）[21]。在Framingham后代研究中，共有1965例研究對象完成了Hcy檢測，平均年齡62歲，SBI患病率為11.1%，HHcy增加了50%的SBI風險（OR1.5，95%CI1.1～2.1）[22]。而在韓國首爾大學健康促進中心的研究中，共1578例患者納入Hcy分析，發現Hcy與CMBs（OR2.80，95%CI1.10～7.11，P=0.030）、EPVS（OR5.91，95%CI3.52～9.90，P＜0.001）均獨立相關，但未發現Hcy與腔隙性梗死相關（OR0.98，95%CI0.47～2.06，P=0.95）[23]。

本研究中單因素分析顯示，高血壓與HHcy均增加SBI風險，并且存在交互作用。而多因素分析顯示，高血壓與HHcy均與SBI獨立相關，但是高血壓與HHcy之間不存在交互作用。降低HHcy是否能減少心腦血管事件風險各研究結果報道不一。在一項女性心血管疾病高危人群研究中，納入5442例具有冠心病病史或≥3個心血管危險因素的42歲以上的女性，隨機分為聯合2.5mg葉酸、1mg維生素B12和50mg維生素B6治療組或安慰劑組，治療7.3年，兩組主要有效性終點復合心血管事件沒有統計學差異（治療組226.9/萬人年，對照組219.2/萬人年，RR1.03，95%CI0.90～1.19，P=0.65），而應用血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）類降壓藥物和葉酸治療之間存在交互作用（應用ACEI組RR0.81，95%CI0.63～1.06；沒有應用ACEI組RR1.15，95%CI0.97～1.36，P=0.03）[34]。此項研究的人群為女性冠心病患者或冠心病高危女性患者，不同于本研究的健康體檢人群。而在健康體檢人群進行高血壓和HHcy對SBI交互作用分析的相關研究尚未見報道，還需進一步擴大樣本量進一步研究。但有研究顯示降低HHcy能夠減少心腦血管事件風險。在中國卒中一級預防試驗（China Stroke Primary Prevention Trial，CSPPT）中，在既往無冠心病或卒中病史的高血壓患者中對比依那普利聯合葉酸與單獨應用依那普利的有效性，結果顯示，依那普利聯合葉酸相比單獨依那普利治療減少21%卒中的發生（HR0.79，95%CI0.68～0.93，P=0.03）[35]，為卒中的預防提供了新的途徑和方法[36]。對于腎功能正常的患者，給予小劑量的葉酸可能減少卒中患者的復發[37-38]。對于SBI患者葉酸治療是否獲益尚需進一步研究。

表4 高血壓和HHcy與靜止性腦梗死的相關性分析

綜上所述，本研究的數據結果提示：在健康體檢人群中SBI相對常見，特別是老年人群中。高血壓和HHcy是SBI的獨立影響因素，雖然兩者的交互作用無統計學差異，但同時合并高血壓和HHcy時，SBI有進一步增加的趨勢。應用降壓藥物和葉酸，能否進一步降低高血壓和HHcy患者SBI的進展或癥狀性卒中、認知障礙的風險，尚需進一步的隨機對照研究證實。

本研究的優點包括：在健康體檢人群前瞻性開展腦影像學研究；采用統一的國際影像學標準采集圖像和判讀結果；分析高血壓和HHcy對SBI的影響作用。本研究存在以下局限性：第一，本研究數據來自單中心健康體檢人群。因此，外推結論時，只適合工作人群，而不適合社區人群。第二，樣本量中等，需要在多中心開展更大樣本中的研究。第三，本研究為橫斷面研究，研究人群的影像學的動態變化和臨床結局（卒中或認知障礙）還有待于進一步隨訪研究。

【點睛】本研究通過對既往無神經系統疾病的體檢人群SBI相關因素的分析發現，高血壓和HHcy均與SBI發生獨立相關，多因素分析中，高血壓與HHcy無交互作用。