高壓氧治療卒中的是與非

張和

在中國，高壓氧治療經常被用于卒中和其他神經系統疾病的治療，我訪問了很多醫院，似乎每所醫院都有高大上的高壓氧艙。

高壓氧為什么可能對卒中患者有益呢？

按照“亨利法則（Henry’Law）”，氣體在溶液中的溶解度與液面上該氣體的平衡壓力成正比，因此，高壓氧可以增加體內氧氣，并且由于可以結合氧氣的血紅蛋白已經飽和了，氧主要溶解在體液中。理論上，液體中的氧應該是無孔不入，可以到達卒中后的腦缺血區來保護神經組織，維護神經功能。

自從1981年Astrup等提出卒中梗死核心區和缺血半暗帶理論后，保護半暗帶缺血神經元的生存就成為全球卒中學者的共識（圖1）。

卒中后梗死核心區和半暗帶的神經元能存活多久呢？過去的共識是梗死核心區的神經元大概在卒中后10 min就基本死亡了，而半暗帶的神經元在缺血6 h左右基本死亡。這個半暗帶理論指導了現在的溶栓和取栓的臨床實踐。

最先挑戰缺血半暗帶理論的人大概是美國的神經外科醫師Robert Spetzler，他的團隊在1978年為一例卒中患者在發病7年后實施了顱內外動脈搭橋術，結果患者的視覺得以恢復（是否眼動脈恢復血供所致，與半暗帶無關？）。丹麥的Tom Olsen在1986年總結了Spetzler進行的幾十例顱內外動脈搭橋手術患者資料，推論存在“慢性半暗帶（chronic penumbra）”的可能，也就是說，卒中后半暗帶神經元可能生存很久，而且一旦血液復流后神經組織功能即可恢復，以此來解釋患者卒中多年后血管再通癥狀也有好轉。

另一個挑戰缺血半暗帶理論的是美國的高壓氧醫師Richard Neubauer（圖2），1990年他在Lancet雜志上提出“空轉神經元（idling neuron）”的概念：卒中后缺血半暗帶的神經元并沒有完全死亡，像汽車在空轉，雖然沒有前行，但是仍然生存。

圖1 腦缺血半暗帶理論

圖2 Richard Neubauer

那么卒中后缺血半暗帶神經元到底能生存多久呢？

Neubauer對一例因右側大腦中動脈閉塞所致卒中后14年的女性患者進行了高壓氧治療，患者恢復了部分功能，因此Neubauer認為卒中14年后缺血半暗帶的神經元仍有可能生存，且高壓氧可以使“空轉”的神經元恢復功能。

其實我并不同意這例患者功能的改善只是因為缺血半暗帶有殘存多年的神經元，患者神經功能恢復還可能是因為血管部分再通或高濃度氧氣糾正了梗死區周邊組織的低灌注和低氧狀態。不過，Neubauer和我對這例患者神經功能恢復機制的解釋都是推測。

“天也空，地也空，人生渺茫在其中。

日也空，月也空，東升西沉為誰動。”

目前認為高壓氧治療卒中的機理大概有如下幾點：

一是在腦血管被阻塞造成卒中后，體液中的“高濃度”氧可能經由其他途徑到達尚有神經元生存的缺血半暗帶和周圍低灌注區，使“休眠（dormant）”的神經元恢復功能。

二是高壓氧治療可改善局部腦氧含量，有可能提高低灌注區神經元的可塑性，促進梗死區周圍組織代償已經壞死的神經元的功能。

三是神經系統修復重建增加了對氧的需求量，而卒中后血管阻塞，腦組織氧含量降低，所以長期使用高壓氧應該有益于神經修復和神經血管再生重建。

高壓氧，顧名思義，先是高壓，然后才是氧。

回顧歷史，據說亞力山大大帝（Alexander the Great）曾把自己放入一個大玻璃罐里，潛入水下，試驗水下作戰手段（圖3）。這大概是有記載的第一個壓力艙。

1620 年，荷蘭的Cornelius Drebbel（1572-1633）發明了第一個潛水器/艇。隨著在水里下潛深度的增加，減壓病（decompression sickness）也隨之出現。1841年，有兩個法國人發現復壓（recompression）可以緩解減壓病的癥狀，這一發現開創了用高壓艙治療潛水病的先河。

因為高壓艙復壓可以治療潛水病，人們開始想象用高壓艙治療其他疾病。

1834 年，法國醫師Junod制成了第一個高壓艙，用2～4個大氣壓來治療肺部疾病。據說可以增加器官的血液循環，改善腦血流，使患者產生舒適感。美國狂人麻醉醫師Orville J.Cunningham于1928年在克里夫蘭（Cleveland）建筑了世界上最大的高壓艙，稱為“高壓酒店（Hyperbaric Hotel）”（圖4）。這個“酒店”是直徑為64英尺（19.5 m）的鋼鐵圓球，有5層樓高，每一層有12張床。因為Cunningham大張旗鼓地濫用高壓艙治療各種疾病，“酒店”在1937年被查封，然后被肢解當廢鐵賣了。

上述這些高壓艙治療都是把空氣加壓，理論上空氣加壓也可以促進氧溶于液體，包括血液。2個大氣壓可以增加1倍氧含量，但如果是2個大氣壓的100%氧氣，則血中氧含量可增加12倍。

圖3 亞力山大大帝與水下壓力艙

1937年高壓艙治療時代結束后，高壓氧艙治療的時代開始了。

第一個用加壓氧氣來治療減壓病的是美國的Behnke和Shaw，1939年該治療方法被美國海軍接受，被正式稱為“高壓氧治療術（hyperbaric oxygen therapy）”。

1950 年，荷蘭的胸外科醫師Ite Boerema（1902-1980，圖5）浪漫地提出把身體泡在氧的海洋里的概念。更驚人的是，Boerema在1960年用實驗證明豬在高壓氧艙（100%氧氣，6個大氣壓）里可以無血生存（紅細胞被過濾掉，保留血清）。Boerema的神奇發現促進了使用高壓氧治療疾病。人們稱Boerema是“現代高壓醫學之父”。

最早用高壓氧治療卒中的動物實驗應該是英國的G.Smith等人在1961年完成的，而首先開始將高壓氧用于卒中患者治療的是歐洲David Ingvar和Niels Lassen，他們的文章發表于1965年。

從理論上來說，高壓氧導致體液，包括血液和腦脊液循環中出現大量氧氣，有直接接觸卒中半暗帶甚至核心死亡區組織的可能性。大概多數的高壓氧醫師都是這樣認為的，于是在既不清楚機理又無臨床試驗證明的情況下，高壓氧被用于卒中患者的治療。

高壓氧艙治療卒中的代表人物是前面提到過的Richard Neubauer，他自己開了一個高壓氧神經中心，對高壓氧在腦損傷方面做了很多“非法”的使用，治療多種神經系統疾病，包括卒中、腦外傷和新生兒腦損傷的后遺癥等。

下面的4個例子都是發表在Stroke雜志上的文章，跨越40年，概括了高壓氧治療卒中的歷程。

圖4 高壓氧艙酒店

圖5 現代高壓醫學之父Ite Boerema

第一個例子：美國加州一個小診所的George Hart和Robert Thompson醫師在1971年報道了1例高壓氧治療的病例，患者為40歲海軍男性，在1969年9月20日以惡心、嘔吐和無力發病，次日出現左側面癱和左側肢體偏癱，血管造影顯示右側大腦中動脈阻塞。2個月后患者癥狀無改善，在11月17日開始接受高壓氧治療（2.5個大氣壓，每天2 h），5 d后患者神經功能出現改善，到12月15日停止治療，停止高壓氧治療后患者無進一步改善。4周后（1970年1月15日）再次進行高壓氧治療，直到2月4日。患者再次出現神經功能明顯改善，幾乎完全恢復，并且回到了海軍崗位。由此看來，高壓氧應該是改善了這例患者的右側腦組織的低灌注和低氧狀態，激發了代償機制，彌補了死亡腦組織的功能。

一石激起千層浪，在卒中無有效治療的時代，高壓氧治療給醫師和患者都帶來了一絲希望。

第二個例子：十年后（1980年）同樣是上述兩名醫師在Stroke上回顧報道了高壓氧（1.5～2個大氣壓）輔助治療122例急性和慢性卒中患者，其中34例發病在1個月內，88例發病1個月至10年。治療方案因人而異，每例患者高壓氧治療10～20次。結果顯示，62%的患者生活質量改善，除了運動感覺改善之外，患者的視覺、聽覺、飲食，尤其是精神等高級神經功能都出現了改善，治療后患者愿意與家人交流和參加社會活動了。高級神經功能的改善與現在晚期血管再通后腦低灌注改善類似。

第三個例子：又過了十年（1991年）Stroke上發表的David Anderson等人的雙盲、前瞻性研究，結果卻出人意料。研究將發病2周內的頸動脈性腦缺血患者分為空氣對照和高壓氧治療兩組（1.5個大氣壓，每次1 h，平均9.4次治療）。該研究在收集到39例患者時被提前中斷，因為空氣對照組（20例）與氧氣治療組（19例）相比在4個月后梗死區更小，神經功能障礙更輕，而且許多患者拒絕完成高壓氧治療。這個差別可能與隨機分組有關，但是也提示高壓氧治療可能并無明顯效果。也許是因為大動脈阻塞后體液中的氧氣很難達到缺血的腦區。

在醫學領域，我們經常看到個例有效，回顧性分析有效的現象，在1991年之前的400例卒中患者報道中，至少有一半患者的神經功能有改善。但是一旦進入正規的臨床試驗，通過雙盲、隨機、前瞻、計算樣本量，獨立數據分析中心統計計算等方法，高壓氧治療就無效了。

“風乍起，吹皺一池春水”。Anderson這篇文章敲響了高壓氧治療卒中的警鐘。

我是從1997年開始研究高壓氧治療卒中和其他腦損傷的，發現在動物模型中高壓氧的腦保護效果明顯。2002年后我經常受邀出席高壓氧會議講課，認識了很多同道。

法國的生理學家Paul Bert（1833-1886，圖6）因為對壓力生理學研究的貢獻，被譽為“壓力生理學之父”。國際海底和高壓醫學會（Undersea & Hyperbaric Medical Society）設立了Paul Bert獎來鼓勵高壓氧研究。2004年我獲得Paul Bert獎（圖7），表彰我用動物模型研究高壓氧治療的機理。

2008 年我組織出版了一本高壓氧治療神經系統疾病的專著“Hyperbaric Oxygen for Neurological Disorders”（圖7），這本書共19章，討論了高壓氧的機理和應用，以及腦缺血、腦出血、腦外傷、自閉癥、多發性硬化癥、腦癱等領域高壓氧治療的研究。

高壓氧艙治療卒中的動物實驗大多有效，機理研究提示高壓氧可以增加血液和組織中氧分壓，減少腦水腫，減少氧化反應，抑制白細胞激活，保護血腦屏障，從而減少腦組織損傷。

圖6 壓力生理學之父Paul Bert

圖7 作者（張和教授）出版的《高壓氧治療神經系統疾病》專著及獲得2004年Paul Bert獎

第四個例子：再一個十年后（2003年），美國印第安納大學的Daniel Rusyniak（圖8）等人再次做了高壓氧治療的臨床試驗。研究結果還是發表在Stroke雜志。這項研究是隨機、雙盲、前瞻性對照研究，可惜只有33例腦缺血卒中患者入組，其中高壓氧治療組17例，對照組16例。患者在發病24 h內入組，高壓氧只治療一次（2.5個大氣壓，60 min），對比24 h后和90 d兩組的神經功能。結果再次驚人，24 h后兩組各項功能無顯著差異，對照組90 d的各種評分均好于高壓氧治療組。研究的結論是卒中急性期高壓氧治療有害無益？

Anderson和Rusyniak的這兩項前瞻性研究都得出了高壓氧治療對卒中無益的結果，難道都能歸因為小樣本和隨機分組出了意外？

Rusyniak的文章出版后，高壓氧治療卒中的嘗試再次遭到打擊。很多患者家屬找到我，讓我提供更多的實驗證據，證明高壓氧治療卒中是有效的。我理解他們的心情，如果高壓氧治療卒中得不到批準，患者要自費治療，1 h一千多美元的治療費用太過高昂。

我認為如果患者腦血管沒有再通時，高壓氧像胰島素，必須經常用。Rusyniak等的研究中，患者只用了一次高壓氧治療，對比90 d后的有效性，很難想象一次高壓氧治療有如此長期的效果。

有許多人爭論，大量的動物實驗都支持高壓氧對卒中有效，也顯示了多種可信的機理，Rusyniak等人的研究結果是否有誤？也是，臨床試驗的小樣本，寥寥無幾的治療次數，留下許多疑問。Anderson和Rusyniak的臨床試驗受到了大多數高壓氧醫師和學者的攻擊。

但反過來看，基礎和臨床其實都做錯了，似乎基礎錯在先，誤導了臨床試驗。

圖8 Daniel Rusyniak

第一，大多數動物實驗高壓氧治療都是只用一次，觀察24 h到7 d都有效。“一次定終身”的基礎治療研究方式應該誤導了臨床試驗。第二，絕大多數動物實驗都使用卒中后再灌注模型，腦血管是通暢的，高氧的血流可以直接到達腦缺血區。這些基礎實驗再次誤導了臨床，因為大多數卒中患者的血管并沒有再通，高氧血流無法直接到達缺血腦區。第三，大多數動物實驗都是在卒中后1～3 h給予高壓氧治療，這個治療時間窗在臨床上是很難實現的。

高壓氧與其他溶解于體液中的藥物一樣，雖然理論上是無孔不入，實際上因為大血管阻塞，能夠到達梗死區的藥物/氧氣應該并不多。因此，腦血管再通包括晚通才有可能使藥物或氧氣到達缺血壞死區，發揮治療作用。

臨床研究與基礎實驗的結果相逆成了幾十年來卒中研究令人發愁的特色。

我改寫了余光中的鄉愁：

“后來啊，

鄉愁是一方矮矮的墳墓，

臨床失敗在外頭，

基礎成功在里頭。”

閘門一旦打開，壞消息接踵而至。還是在Stroke雜志上，澳大利亞的Michael Bennett等人在2015年總結了45年高壓氧治療卒中的結果。結果是既不能肯定，也不能否定高壓氧治療卒中的效果；既不能推薦，也無法反對使用高壓氧治療卒中。

當然，黑暗中偶爾也會出現一絲曙光。

2013 年，以色列的Shai Efrati等在PLoS One雜志上報道了他們的前瞻性隨機臨床試驗。該研究對74例發病6～36個月后的慢性卒中患者進行了2.5個月高壓氧治療，結果顯示患者的運動感覺和語言功能均有改善。但這項研究同樣又是小樣本，治療也不規范，結果同樣存在疑問。

沒有可信的機理，沒有有力的臨床試驗證實，高壓氧治療卒中仍然屬于主流之外的小溪。

高壓氧治療卒中在美國仍然沒有獲得承認和批準，大多數患者需要自費治療。同時，高壓氧醫師在走鋼絲，在夾縫中生存，很多醫師繼續用高壓氧治療卒中（圖9）。

高壓氧治療卒中的路在何方？

圖9 高壓氧艙