替羅非班聯合雙聯抗血小板治療顱內動脈瘤的安全性

蔡增林

2019年2 月Stroke and Vascular Neurology（SVN）上線文章“Safety of tirofiban and dual antiplatelet therapy in treating intracranial aneurysms”[1]，由美國愛荷華大學醫院和診所神經內科、神經外科與放射科Edgar A Samaniego教授執筆，聯合美國賓夕法尼亞州費城托馬斯杰斐遜大學神經外科學系等共同參與完成。

圖1 入組動脈瘤患者及圍手術期事件示意圖

研究共入組141例患者，共計148個動脈瘤。其中，110個破裂動脈瘤行急性期治療，38個未破裂動脈瘤選擇性治療，20%（31/148）的動脈瘤出現小出血和大出血事件。31例患者共出現34個出血事件：1個消化道出血，1個腹膜后出血，28個腦出血（intracerebral haemorrhages，ICH），4個腹股溝血腫。除了5例（3.4%）癥狀性腦出血：3例為皮質/蛛網膜下腔出血、2例為腦室外引流裝置（external ventricular devices，EVDs）通道出血，其余出血事件均無癥狀、不需急性干預。癥狀性腦出血的平均體積為24.8 mL，無癥狀性出血的平均體積為5.42 mL（P=0.002）。EVD相關性出血的發生率為15.7%（19/121）且僅1.7%（2/121）為癥狀性（圖1）。出血事件多發生于破裂動脈瘤（90.1%，P=0.01）。在使用替羅非班和雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）前與24 h后血小板計數或血紅蛋白水平均無明顯變化。同時使用肝素不會增加出血事件。作者得出結論：本研究中應用糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑聯合雙聯抗血小板治療是安全的。替羅非班與雙聯抗血小板治療不影響血小板計數或血紅蛋白水平，且不增加癥狀性出血或血栓栓塞并發癥的發生率。

1 替羅非班在預防血栓栓塞并發癥中的作用

由于各種原因，血栓栓塞并發癥是血管內治療破裂動脈瘤手術期間和術后的主要問題。在一項研究中，盡管在手術前7 d服用抗血小板藥物結合術中抗凝治療，但在高度敏感的影像學研究（如DWI）中，多達64%的支架輔助栓塞治療未破裂動脈瘤發現存在無癥狀性栓塞[2]。為了降低手術相關性血栓栓塞并發癥的發病率和死亡率，短效抗血小板藥物替羅非班越來越多地被使用。替羅非班是一種非肽類的可逆性GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，半衰期約1.5 h，停藥4 h后血小板功能恢復超過50%。替羅非班通過阻止纖維蛋白原與GP Ⅱb/Ⅲa受體結合，從而阻斷血小板的聚集。目前已有較多文獻報道了術中使用替羅非班作為血栓形成的補救措施或預防手段，安全性和有效性均得到初步肯定[3-4]。在替羅非班應用于行冠狀動脈支架治療的不穩定性心絞痛或急性心肌梗死患者（Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and REstenosis，RESTORE）研究中，替羅非班在3 min內以10 μg/kg靜脈推注，然后以0.15 μg/（kg·min）輸注36 h[5]。有研究表明替羅非班給藥后5～10 min可達到較高水平的血小板抑制作用，治療開始后10 min血小板功能抑制≥95%，與主要不良心臟事件的發生率下降有關[6]。

2 其他術中預防血栓栓塞的藥物

阿昔單抗（abciximab）是最近才被應用于血管支架術或彈簧圈手術期間或術前預防血栓栓塞形成的GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。在放置顱內支架和分流器時，患者通常在術前接受雙聯抗血小板藥物治療[6]。Levitt等[7]評估了應用雙聯抗血小板藥物術前預處理的患者，在支架置入期間或之后立即給予0.125 mg/kg阿昔單抗推注，在使用多個支架和分流器的患者群體中，術后彌散張量成像無顯著差異，且在任一治療組中沒有ICH發生，提供了優異的抗血小板治療方法，不用考慮支架治療術前是否應用了雙聯抗血小板治療。

依替巴肽（eptifibatide）也屬于GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，用于預防破裂和未破裂動脈瘤血管內治療中血栓栓塞形成。第一個推薦使用依替巴肽作為預防措施的治療方案中建議術中單次推注180 μg/kg，在這項研究中，約四分之一的患者支架置入，血栓栓塞并發癥發生率極低，僅為1.3%，此外，只有2.6%的患者出現ICH，一例繼發于術中破裂，另一例患者因先前梗死發生出血性轉化[8]。此外，最近的一項回顧性隊列研究對比未接受GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的患者評估了依替巴肽的預防性應用，在手術開始時單次動脈推注200 μg/kg，發現與對照組（20%）相比，依替巴肽治療組的血栓栓塞并發癥顯著降低（觀察組為7%），ICH風險兩組無統計學差異（觀察組為4%）[9]。這兩項研究表明，依替巴肽是一種安全有效的預防血栓栓塞并發癥的方法，雖然這些回顧性研究本質上存在固有偏倚，但更好的藥物療效為未來研究提供了證據，但尚需要進一步試驗以證實這些結果。

3 顱內動脈瘤手術預防性使用替羅非班的患者類型及應用時間

有學者認為替羅非班可預防性應用于三種類型的動脈瘤患者[10]：①應用支架輔助彈簧圈栓塞（stent-assisted coiling，SAC）治療的寬頸動脈瘤破裂患者；②僅需單次盤繞但線圈伸入母動脈需要支架輔助的患者；③接受單次盤繞治療且順行血流建立延遲，但在手術過程中未發現充盈缺損或線圈/母動脈接口較大無須支架置入的患者。

Kim S等[11]回顧性研究了41例接受靜脈注射替羅非班并SAC治療的動脈瘤患者，在支架輔助彈簧圈卷繞前對所有患者靜脈注射替羅非班，而非術前用藥。沒有患者出現新發腦內出血、蛛網膜下腔出血或腦室內出血，2例患者（5%）術中發生動脈瘤破裂，2例患者發生腦梗死（5%），10例患者中有2例出現腦室造口相關性出血，34例（85%）患者在出院時預后良好（格拉斯哥預后評分為4或5），1例患者死于心臟驟停。沒有患者出現與替羅非班相關的血小板減少癥，腹膜后、胃腸道或泌尿生殖道出血。因此他們認為替羅非班可作為急性顱內動脈瘤SAC治療過程中安全有效的抗血小板藥物的替代方法。

盡管在已發表的文章中應用過各種抗血小板藥物給藥方法，但對于抗血小板藥物的選擇及安全的給藥時間尚無共識。在本研究中應用GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑聯合雙聯抗血小板治療安全且不增加癥狀性出血或血栓栓塞并發癥的風險，為未來顱內動脈瘤介入治療提供了一定的理論依據及應用價值。