先天性肝纖維化1例報告

張 丹， 洪金鵬， 陳嘉嶼

1 甘肅中醫藥大學 中西醫結合學院， 蘭州 730000；2 解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院 消化內科， 蘭州 730050

先天性肝纖維化(congenital hapatic fibrosis，CHF)在1961年由Kerr等[1]首次命名，是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，發病率尚不確切，以兒童、青年期確診多見[2]，臨床表現缺乏特異性，主要表現為門靜脈高壓相關癥狀和體征，而肝細胞功能正常或輕度異常[3]，因此容易導致誤診或漏診。現報道1例以牙齦出血為首發癥狀的青少年CHF患者。

1 病例資料

患者女性，17歲，因“間斷牙齦出血20余天，嘔血3 h”于2019年4月8日收入解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院。患者20余天前無明顯誘因出現牙齦出血，當地縣醫院檢查提示WBC及PLT水平下降(具體不詳)。前往市級醫院查腹部B超提示肝硬化；CT血管造影術檢查提示門靜脈高壓，肝左葉及尾狀葉增大，巨脾；給予藥物(具體不詳)治療。入本院3 h前無明顯誘因出現嘔血，呈咖啡樣，共3次，總量約1000 ml，伴頭暈、心悸，無腹痛、腹脹，無發熱、寒顫。為進一步診治遂來本院急診科，腹部B超提示肝硬化，脾大。 以“消化道出血，肝硬化”收住消化內科。自發病以來，患者神清，精神、飲食、睡眠欠佳，大便未解，小便量少，近期體質量未見明顯增減。既往體健，否認家族遺傳病史。查體：體溫36.5 ℃，脈搏100次/min，呼吸18次/min，血壓116/74 mm Hg。神志清，貧血貌，全身皮膚、鞏膜無黃染。淺表淋巴結未觸及腫大，無肝掌、蜘蛛痣，左肺呼吸音清，右肺呼吸音減弱，腹部平坦，腹壁靜脈不顯露，未見腸型及蠕動波。腹軟，上腹部輕壓痛，無反跳痛，全腹未觸及包塊，未見異常搏動，無液波震顫，肝肋下未觸及，脾肋下四橫指可及，質中，無觸痛，肝-頸靜脈回流征陰性，膽囊未觸及明顯異常，Murphy’s征陰性，膀胱不脹，雙腎未觸及。腹部叩診呈鼓音，移動性濁音陰性，肝上界位于右鎖骨中線第5肋間，肝區叩擊痛陰性，雙腎叩擊痛陰性。腸鳴音2～3次/min，未聞及振水音及血管雜音。生理反射存在，病理反射未引出。實驗室檢查血常規：WBC 4.27×109/L，中性粒細胞計數3.51×109，淋巴細胞計數0.52×109，中性粒細胞百分比82.5%，淋巴細胞百分比12.1%，RBC 4.24×1012/L，Hb 90 g/L，紅細胞壓積29.4%，紅細胞平均體積69.3 fl，紅細胞平均血紅蛋白含量21.2 pg，紅細胞平均血紅蛋白濃度306 g/L，紅細胞分布寬度變異系數24.7%，紅細胞分布寬度標準差59.6 fl，PLT 52×109/L，血小板壓積0.058%，血小板分布寬度14.7%。肝腎功能+離子：肌酸激酶同工酶36 U/L，AST 33 U/L，ALT 26 U/L，TBil 30.90 μmol/L，DBil 15.40 μmol/L，腺苷脫氨酶19 U/L，鈣1.99 mmol/L，氯112.9 mmol/L，葡萄糖6.40 mmol/L，尿素8.70 mmol/L，肌酐28.0 μmol/L，視黃醇結合蛋白10 mg/L，前白蛋白148 mg/L。凝血六項：活化部分凝血活酶時間41.1 s，PT 17.1 s，國際標準化比值1.47，PT百分活動度48.2%，PT比率 1.45，纖維蛋白原1.48 g/L。余相關檢查指標均在正常范圍內。甲、乙、丙、戊型肝炎病毒標志物、HBV DNA、肝病自身抗體、AFP、CEA檢查均陰性。急行電子胃鏡檢查示：食管中、下段見3條節段性藍色靜脈呈串珠狀凸向管腔，延伸至胃底小彎側，周邊黏膜充血，下段可見部分櫻桃紅斑，另見食管黏膜毛細血管迂曲擴張；胃體、底黏膜光滑；十二指腸球部、降部黏膜光滑(圖1)。行內鏡下胃底靜脈硬化治療(三明治法：組織黏合劑5支、聚桂醇2支，5點注射)，食道靜脈用七環套扎器(波科)自賁門向上依次套扎，術中順利無出血。肝功能檢查示Alb 33.8 g/L，予補充白蛋白治療。病情穩定后行骨穿刺提示RBC、WBC、PLT水平下降。通過檢查排除甲、乙、丙、戊型肝炎病毒感染、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病以及肝豆狀核變性等疾病，建議行肝穿刺檢查。肝穿刺組織約0.1 cm×2.0 cm，包含10個匯管區。小葉結構稍紊亂，匯管區纖維均明顯增生，形成匯管-匯管橋接纖維，匯管區均可見膽管增生，2個匯管區呈典型的膽管板畸形改變，伴門靜脈畸形；匯管區炎癥細胞無明顯增多，無界面炎。小葉內可見點灶壞死，約1～3個每200倍視野；部分肝細胞氣球樣變性，中央靜脈結構均正常，未見靜脈周圍纖維增生，未見假小葉結構。符合CHF病理特征(圖2)。建議進一步基因檢測，未檢測到PKHD1基因的突變類型，但是在GP1BA基因外顯子區域發現1處雜合突變(c.1213A>C)，UGT1A1 基因外顯子區域發現2處雜合突變(c.211G >A、c.1198A>C)(圖3)，均來自于父親，導致氨基酸改變。上述基因的疾病表型與患者表型部分相符，但遺傳模式不符。至此，該患者診斷為CHF。住院期間予以止血、補充白蛋白、糾正水電解質紊亂、利尿、營養支持及降門靜脈高壓治療10 d，復查肝功能指標均明顯好轉后出院。出院后繼續對癥治療，并對其進行隨訪，目前未再次出現消化道出血。

2 討論

CHF屬于“纖維多囊性疾病”范疇，與 Caroli病、常染色體隱性和顯性多囊腎病等[4]具有共同的遺傳學基礎，研究[5]證實其發病與人體PKHD1基因突變引起膽管板畸形有關。

已報道的 PKHD1 基因變異類型達 800 余種，檢出率為42%～87%[6]。PKHD1基因變異會引起其編碼的纖維囊蛋白/多導管蛋白(fibrocystin/ polyductin，FPC)表達缺陷[7]。FPC是由4074個氨基酸組成的纖毛蛋白，主要在膽管和腎小管上皮細胞的初級纖毛中表達，其結構包括大部分位于細胞膜外的胞外段、跨膜段及相對較短的胞質尾區，可充當細胞外信號通路的受體，參與膽管分化成熟的過程[8]。研究[9]發現當FPC表達缺陷時，組織型纖溶酶原激活物、纖溶酶原增加，β-連環蛋白和Ⅳ型膠原纖維降解增加，細胞去分化和增殖異常，導致膽管板重塑出現障礙或完全停止，這種異常稱為膽管板畸形。β-連環蛋白是一種新興的炎癥調節因子，會導致炎癥趨化因子的分泌，募集巨噬細胞來啟動一個從炎癥向修復轉換的促纖維化組織反應。最初巨噬細胞浸潤以M1表型為主，隨著疾病進展，巨噬細胞M2表型數量逐漸增加，門靜脈肌成纖維細胞數量增加，膠原沉積加速，進一步引起門靜脈受壓使得門靜脈壓力持續升高，導致門靜脈高壓及其并發癥的發生[10]。在正常發育過程中，膽管板重塑以離心式分支方式從肝門向外周進行，門靜脈血管發育也依此步驟進行 ，因此，門靜脈血管發育和膽管板重塑具有密切的胚胎學關系。有學者[11]觀察到CHF中的門靜脈分支減少且許多表現為發育不良。

CHF在臨床上可以觀察到4種表現形式：門靜脈高壓型、膽管炎型、混合型及隱匿型[12]。前3種往往由于門靜脈高壓相關癥狀及反復性膽管炎早期即可被診斷，而隱匿型往往在成年后，體檢發現不明原因的肝脾大而就診。我國以門靜脈高壓型較多見，臨床表現以門靜脈高壓、上消化道靜脈曲張出血等為主，常因脾功能亢進而出現RBC、WBC、PLT水平下降，也可因隱性靜脈曲張出血表現為貧血，其次包括腹水征陽性、右上腹壓痛等。由于肝實質細胞功能正常，故雖然有門靜脈高壓，但肝功能檢查(蛋白、膽紅素及ALT、ALP)一般為正常或輕微異常，與嚴重肝硬化不相符，疾病晚期可有顯著異常[13]。膽管炎型表現為反復性膽管炎，如間斷性發熱、腹痛、腹脹等。混合型則兼具門靜脈高壓型和膽管炎型兩者的特征。

CHF只能通過肝活組織檢查來明確診斷，其具有以下特征：(1)匯管區之間有寬闊纖維間隔形成，其間可見許多不規則、大小不一和散在分布的異常膽小管，有的管腔擴張，有的呈小囊狀，即膽管板畸形，是其基本的病理學特征；(2)肝實質內中央靜脈仍位于肝小葉的中央，肝小靜脈分支減少伴管腔變小及狹窄，為發生門靜脈高壓的基礎；(3)纖維間隔與肝實質交界呈犬牙交錯改變，且二者交界帶整齊，少見肝細胞變性壞死；(4)纖維間隔邊界可見少許炎癥細胞浸潤，因此多數患者肝功能基本正常或輕度異常；(5)肝小葉結構完整，一般無肝細胞再生結節，不形成典型的假小葉結構[14]。目前可通過連鎖基因分析和直接檢測PKHDl基因突變來協助診斷CHF。

CHF的治療主要是針對其并發癥的管理，如門靜脈高壓引起上消化道出血、反復嘔血者，可行內鏡下硬化劑注射、曲張靜脈束帶套扎術，在急性曲張靜脈出血的搶救中有一定作用。肝移植是 CHF最佳的根治性治療方法，可降低病死率[15-16]。Yamada等[17]于2016年報道了CHF患者接受母親活體肝與von Meyenburg復合體移植的案例，通過其成功治療，認為親體肝移植是更為理想的選擇。一項日本研究[18]納入了14例CHF兒童患者，接受來自母親或父親活體肝移植，1例出現了排異反應，7例供體肝臟形態出現異常，但總成活率為100%，因此需要后期仔細地隨訪以確保移植肝的長期存活。

本例患者病理表現為匯管區纖維明顯增生，匯管區均可見膽管增生，即膽管板畸形，是典型的CHF表現，但未檢測到相關基因的突變。超聲、影像學、電子胃鏡提示肝硬化且門靜脈高壓表現明顯，但肝功能異常不明顯，符合門靜脈高壓型CHF臨床表現缺乏特異性的特征。綜上所述，肝活檢是明確診斷CHF的最可靠手段，對于原因不明肝硬化出現門靜脈高壓與肝功能損傷程度不符的患者，應盡早考慮肝穿刺以明確診斷。